天然产物 (NPs) 是新药研发的重要来源。准确掌握先导活性天然产物的结构信息（组成、立体化学和构象）事关新药研发的成败。尽管现代波谱技术的发展使得NPs的结构鉴定变得高效简便，然而文献中仍频繁出现NPs的结构鉴定错误，表明NPs结构鉴定的准确性仍需重视。海洋的特殊环境导致海洋生物产生了比陆地生物种更为多样复杂的次生代谢产物，因而文献报道的错误NPs结构在海洋天然产物 (MNPs) 中尤其常见。此外，海洋生物的不易获得性导致错误结构难以被后人发现和纠正。

　　在长期的MNPs研究过程中，上海药物所郭跃伟课题组多次发现过往文献中的错误结构并进行修正。近日，课题组对过去10多年文献中出现的错误MNPs结构进行了全面调查，分析了错误形成的原因以及避免发生错误的建议和方案。2022年6月30日，这一成果以“Pitfalls in the structural elucidation of small molecules. A critical analysis of a decade of structural misassignment of marine natural products”为题发表于天然产物权威综述性期刊Nat. Prod. Rep.。该文系统地总结过去10年间报道的215个结构鉴定有误的MNPs，并按照错误的结构要素进行归类，讨论MNPs结构鉴定中仍然存在的主要误区，强调全合成、晶体学以及化学或生物合成逻辑对波谱数据解析错误导向的必要、充分作用。

　　研究团队总结了2010~2021年间由于波谱技术不当应用导致MNPs结构鉴定错误(图1A)，以及修正、纠正错误结构的方法 (图1B)。科研人员发现，基于NOE分析误导 (含NOESY/ROESY) (23%) 或直接NMR比较 (23%) 是MNPs结构鉴定错误的最主要原因，其次是不正确地化学衍生化分析 (10%) 和质谱分析 (7%) (图1A)。另一方面，这些错误的修正一般基于有机全合成方法 (38%)、NMR再分析 (17%)、单晶X-ray分析 (9%) 等。此外，近年来计算机辅助量子化学计算方法的应用有效提高结构鉴定的准确性，约占修正的17% (图1B)。

　　随后，按照错误结构的化学特征，研究团队将215个错误的MNPs结构分成8种类型，包括：错误的碳-碳连接、错误的杂环组成、错误的官能团类型、错误的官能团位置、错误的绝对构型、单个手性中心鉴定错误、多个手性中心鉴定错误以及错误的双键构型。科研人员对每个错误结构的原因和纠错手段进行了阐述和分析，分别提出避免导致结构鉴定错误的关键技术环节。

　　综上，研究者通过比较海洋和陆地天然产物结构错误鉴定情况和导致错误结构原因的分析，指出海洋来源与陆生植物来源NPs在结构鉴定错误方面表现出明显不同的“趋势”，即MNPs中“不可能”结构的发生率总体上比陆地NPs要低得多。研究团队指出了一些具体的容易导致错误结论的技术、方法的缺陷/不足，并对如何避免错误结论的出现给出了详细的注意事项。团队认为，没有任何一种单一技术可以明确确定复杂未知化合物的结构，但不同技术手段的协同组合应用提供的全面结构信息能够以高可靠性给出正确的结论。天然产物结构公认正确的“金标准”包括单晶X-衍射及化学全合成。

　　上海药物所郭跃伟研究员为文章通讯作者，南京中医药大学与上海药物研究所联合培养博士研究生沈寿茂为论文第一作者，意大利东皮埃蒙特"Amedeo Avogadro"大学Giovanni Appendino教授为论文共同作者。该项工作得到国家自然科学基金重大项目和中科院上海药物所新药研究国家重点实验室的支持。

图1. (A). MNPs结构鉴定错误的主要原因；

(B). 修正MNPs结构的关键技术。

原文链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/NP/D2NP00023G

（供稿部门：郭跃伟课题组）