2017年7月7日下午，上海药物所“药学前沿承嘏讲坛”第5讲在承嘏厅隆重举行。上海科技大学免疫化学研究所执行所长姜标研究员受邀作了题为“三尖杉碱的合成研究”的专题报告，叶阳副所长主持报告，药物所百余位名科研人员和研究生聆听了本次报告。

　　姜标研究员是我国化学领域首届基金委“杰青”获得者，1988年获兰州大学与中国科学院上海有机化学研究所联合培养博士学位，1992年赴美在美国杜邦公司任访问学者，1995年回上海有机化学所工作，曾任中科院上海有机化学所所长、中科院上海高等研究院副院长，2005年担任联合国环境规划署消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书化学技术选择委员会联合主席。他的主要研究领域为：有机合成方法学研究、复杂生理活性物质合成研究及战略高技术研究。

　　姜标研究员首先回顾了国内外甾体药物的概况和发展史。从上世纪30年代起天然甾体激素药物雌二醇、睾丸酮得以应用，40年代实验室合成甾体药物成功，70年代中国甾体药物全合成实现工业化，80年代研制出抗早孕药米非司酮，90年代研制出抗前列腺增生药物非那雄胺，直至21世纪进入缓慢发展阶段。中国甾体药物发展历史悠久，老一辈专家庄长恭、黄鸣龙、周维善、沈家祥等在此过程中发挥了重要的奠基作用。接着，他重点介绍了甾体激素类药物的种类、用途及合成方法研究。甾体药物对机体起着非常重要的调节作用，已经成为临床上不可或缺的药物，广泛用于抗炎（氢化可的松、地塞米松等）、保胎（黄体酮等）、避孕（曲美孕酮、米非司酮等）、以及抗乳腺癌（福美司坦、氟维司群等）、高血压和心血管疾病（螺内酯、依普利酮等）、抗前列腺增生（非那雄胺等）等方面的治疗。上世纪50年代，我国科学家们开始打造以薯蓣皂素为起始原料的甾体激素产业链，黄鸣龙七步法是当初制药领域的杰作；从环保的角度考虑，60年代开始，以美国Upjohn（现辉瑞）为代表的国外公司开发了以植物甾醇为原料生产甾体激素产品。上海有机所的科学家也从60年代就开始从事从植物甾醇出发生产甾体激素药品的技术。至今，以植物甾醇或木甾醇为原料，生产4大甾体中间体BA、AD、ADD、HA的技术已被全面攻克，中国甾体激素生产已进入以甾醇为主要原料的阶段。Sitolactone或DA则是有望改变未来甾体激素工业生产的新中间体，姜标课题组从Sitolacto出发开展了一系列新的合成方法和简化工艺研究，用于雌二醇、苯丙酸雌二醇、炔雌醇、雌三醇等的中间体合成。

　　接着，姜标研究员详细介绍了三尖杉酯碱的全合成研究。三尖杉酯碱是具有五个环的生物碱，三尖杉碱类化合物被发现具有很强的抗癌活性。高三尖杉酯碱广泛应用于多种白血病的治疗，具有治疗效果明显且毒副作用小的特点，美国FDA 于2012年批准半合成高三尖杉酯碱用于慢性粒细胞白血病的治疗。提取1g三尖杉碱类化合物需100～150kg三尖杉干枝叶，而三尖杉作为国家级保护植物，属濒危物种。因此，三尖杉碱类化合物的全合成或半合成研究尤为重要。三尖杉酯碱的合成研究源于上世纪70年代，出现了基于Dolby-Weinreb烯胺的消旋体合成，Mori小组的首例手性合成（19步，3.1%总收率）等方法，但受限于反应条件苛刻、试剂难得、合成路线长、难以工业化等缺点。姜标课题组采用了全新的合成策略，研究两条路径，成功合成了三尖杉碱的关键中间体，并发展了相应的合成方法。一条是利用反合成分析，通过Pauson–Khand 反应构建E环、[3,3]- 迁移反应构建季碳手性中心；另一条是通过亚磺酰胺类底物控制的手性Aza-Piancatelli 重排。在此基础上，完成了手性三尖杉碱的全合成（11步，9.9%总收率），同时完成了脱氧三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的全合成。利用上述方法，研究人员正在开展更高活性的系列衍生物的合成工作。

　　最后，姜标研究员祝愿药物所的年轻人“承前启后，再创辉煌”。报告结束后，叶阳副所长为姜标研究员颁发了讲坛荣誉证书。

姜标研究员作主题报告

叶阳副所长向姜标研究员颁发讲坛证书

　　（供稿部门：中科院受体结构与功能重点实验室；供稿人：刘璐）