2018年5月24日下午，中国科学院上海药物研究所“药学前沿承嘏讲坛”第十三讲在承嘏厅举行。中国科学院上海有机化学研究所马大为研究员应邀作了题为“药物分子发展中的化学创新--合理设计和偶然发现”的专题报告。上海药物所所长蒋华良院士主持报告会，药物所百余位科研人员和研究生参加了本次报告。

　　马大为研究员长期从事复杂天然产物及药物分子的全合成、有机合成方法学、创新药物发现等研究工作，他的报告分享了如何从科学问题和工业需求出发开展药物分子的合成新方法、新策略的创新研究，无论是问题导向的科研思路还是提倡合作的科研文化，都给予在场青年人很多启迪。

　　为纪念药物所创始人赵承嘏先生，他首先介绍了两项基于赵承嘏先生发现的具有重要生物活性的生物碱的全合成工作，在前人研究基础上大大简化了钩吻类生物碱和乌头类生物碱的合成步骤，找到了更为经济高效的合成路径，可以为下一步药物研究提供足够的样品。接着，他举例介绍了在铜催化反应、C-H健活化反应、抗流感药物新合成方法等三个方面的代表性科研故事。一项重要的发现经常来源于偶然发现。20年前，为了解决百克级抗乳腺癌活性化合物的合成问题，他们采用从天然氨基酸出发的铜催化反应得到了关键片段芳基氨基酸酯，发现反应温度大大降低，由此获得灵感，2008年开创性地发展了以氨基酸为配体、铜催化的Ullmann偶联反应，在温和的条件下实现了氮芳基化反应，并且得到较高的收率。该反应目前在制药工业界已得到广泛应用，包括抗高血压药物培哚普利、干眼病药物Xiidra、抗精神分裂症药物氨磺必利(Amisulpride)等多个上市及临床药物中间体的吨级或百公斤级生产。为了进一步解决该反应在工业界的应用问题，开发更环保经济的合成路线，研究团队利用价廉易得的芳基氯/溴/碘代物，发展了更有效的二酰胺类配体，合成出具有高附加值的芳氨类、二芳醚类、酚类等化合物，实现了温和、高效的合成路径。他们与生物学家合作，利用C-H健活化反应开发了用于治疗神经退行性疾病的RIP-1抑制剂 IN-104的公斤级合成路线，通过引入大位阻的官能基团，解决了C7位取代吲哚合成这一挑战性难题，目前这个候选药物已在欧洲进入临床研究。他们从文献中找到线索，利用C-H健活化反应同时在苯环上引进2个甲基，开发了钯催化合成 受体原料DMT的大规模合成路线，可为这类药物开发提供大量的化合物。最后他分享了开发抗流感药物合成工艺的故事，通过发展有机小分子催化的氨基硝基烯参与的不对称Michael加成反应，以此为关键步骤开发了抗流感药达菲和扎那米韦的高效合成路线，并进一步合成了一系列衍生物，正与生物学家合作开发新结构的抗流感化合物。此外，针对第一个成功上市的海洋天然产物来源的抗肿瘤药物ET-743，设计新型合成路线，从原有的37-73步简化为26步，大大简化了合成路线，获得了克级样品。

　　马大为研究员强调现代化学研究需要考虑精准问题，化学是一门发现新规律、创造新物质、发展新过程的学科，药物化学发现具有生物功能的新物质，有机化学发展新合成过程，除了关注方便快速多样性的合成方法，同时需要关注原料和试剂价廉易得并且环境友好、反应产率高、选择性好、废物少、低能耗、易于操作等等大规模生产需求。他总结了自己的科研思路，是以问题为导向，从分子结构需求出发，寻找科研灵感，研究新方法和新策略，回过头来应用在对目标分子的合成上。他鼓励青年科研人员在实验之外，要多思考问题，抓住重要的问题，提升科研能力。

　　会后，马大为研究员和与会人员展开了热烈的探讨，在回答AI今后是否会取代化学家工作时，马老师认为AI将成为化学家借助的手段，可以从中得到灵感，但AI很难取代创新性的科研工作。报告结束后，蒋华良所长代表药物所向他赠送了讲坛纪念证书。

　　马大为研究员现任中国科学院上海有机化学研究所研究员、副所长，美国化学会Journal of Organic Chemistry副主编，先后担任Organic Synthesis, J.Med.Chem., ChemMedChem等多个国际期刊的编委职务，1997年获杰出青年科学基金，2018年获美国化学会Arthur C. Cope学者奖，是首位获此殊荣的中国大陆学者。

马大为研究员作主题报告

报告会现场

蒋华良院士向马大为研究员颁发讲坛证书

（供稿部门：科研与新药推进处、中科院受体结构与功能重点实验室；供稿人：李川、刘璐）