2018年10月25日下午，中国科学院上海药物研究所“药学前沿承嘏讲坛”第十七讲在承嘏厅举行。南京大学徐强教授应邀作了题为“细胞稳态与炎症调控”的专题报告。上海药物所副所长李佳主持报告，药物所百余位科研人员和研究生参加了本次学术活动。

　　徐强首先介绍了稳态失衡、慢性炎症与疾病发生发展的关系。稳态是维持机体各项重要功能的基础，涉及组织、细胞、信号通路、分子等各个层面，打破稳态便会引起各种疾病的发生。炎症从发生到消退也体现了一个稳态过程，即炎症因子和抗炎因子的相互制衡，稳态的打破会形成慢性炎症，最终引发机体紊乱和疾病的发生。近年来，炎症与疾病的的相关性日益受到研究人员的广泛关注，几乎所有疾病都与炎症相关，包括非经典炎症疾病，如多种慢性疾病（癌症、糖尿病、动脉硬化等），阿司匹林也因而成为了“神药”。现有上市的甾体和非甾体抗炎药物的设计主要针对急性炎症，对抗慢性炎症会出现不能长期服药的问题。因此，从炎症发生和发展的机制中发现新的调控机制、新的调控分子是目前研究的一个方向。徐强列举了一些相关研究结果，比如从花生四烯酸的代谢产物中寻找特异性抗炎因子，发现特异性抗炎因子受体的激动剂和拮抗剂及其抗炎效果等。但目前距离开发成新药还有很长的路。

　　徐强主要介绍了他对相关研究工作的三方面思考：一、在炎症发生发展过程中是否还存在新的稳态机制？以炎症发生早期时和线粒体损伤后的SHP2介导的线粒体稳态机制为例，研究团队发现了一种重要的内源性蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2精细调控NLRP3炎症小体活化的新机制，即在炎症反应发生后不久即启动负向调节信号维持线粒体稳态，这一机制的阐明有助于了解机体是如何精细地调控炎症反应从而维持内环境的稳定，同时也为炎症相关疾病的治疗提供了新的思路和解决策略。当炎症难以修复引起慢性炎症时，往往会带来组织的器质性病变，以肝纤维化为例，徐强介绍了炎症疾病在发生发展过程中相关细胞过度激活的稳态机制研究。在肝纤维化的发生过程中，肝星形细胞（HSC）的活化是其中的核心环节，而肝星形细胞的这一变化是由于其内部两个对立的信号通路——促纤维化的转化生长因子 （TGF- ）通路和抗纤维化的干扰素 （IFN- ）通路之间稳态失衡的结果；二、如何使促纤维化和抗纤维化因子通路之间的失衡重新回到稳态？研究团队首次发现CUGBP1及其与IFN- mRNA相互作用是联系HSC中TGF- 和IFN- 这两条功能相反的信号通路的桥梁，CUGBP1通过压制IFN- 的表达来促进HSC的活化，在细胞和动物模型中敲除或通过表达CUGBP1可选择性地调节HSC中IFN- 的水平，从而影响HSC的活化或恢复稳态。上述机制提示，诱导稳态平衡可能是一种治疗炎症相关慢性疾病的新策略；三、如何找到独特（unique）的小分子化合物用于治疗疾病？从中草药、真菌等中寻找结构独特、活性独特的天然产物是一种策略，例如找到土茯苓中的天然产物Astilbin能促进抗炎因子白介素10的提前产生又如与谭仁祥教授合作找到结构特殊的真菌产物。以肝纤维化治疗为例，目前还存在对肝纤维化病理机制的认识仍停留在外围，缺少基于分子机理的药物、现有治疗策略易产生副作用等问题。徐强研究团队深入研究了白鲜皮里的小分子化合物梣酮（Fraxinellone）抗肝纤维化的机制，发现梣酮通过下调HSC中CUGBP1表达并上调HSC中IFN- 表达改善肝纤维化，相关的新药开发正在进行中。此外，研究团队从基础走向临床，发现了穿心莲内酯从抗结肠炎到抗结肠癌作用的特殊机理，实现了抗炎药物喜炎平临床上用于抗结肠癌的老药新用。

　　最后，徐强探讨了学科消长背景下的药理学研究如何发展及如何转换的问题。他从药理学研究的开放性与局限性出发，将研究领域向基础医学、临床医学和化学生物学自然交叉延伸，实现了从新的角度阐释疾病发生发展机理、寻找新的药物作用靶点及研制新型药物的目标。他分享自己在学科发展和转换过程中的体会：科学问题的前沿性是创新的重要前提，适时调整研究方向是创新的需要，基于原方向但高于原方向是创新的基础；基于小分子化合物的独特药理活性有助于发现新的生物学事件及其治疗学意义；基于小分子化合物的生物学事件有助于发现新型药物靶标；药理学与病理生理学、化学生物学的互动将是今后的重要研究方向。

　　会后，他与科研人员和学生就相关问题进行探讨。李佳为他颁发了讲坛证书。

　　徐强现任南京大学生命科学学院副院长，医药生物技术国家重点实验室课题组长。曾获国家杰出青年基金（1999）、教育部长江学者特聘教授（2001）。已发表SCI论文200余篇、专利授权10余项。2011年获教育部自然科学奖一等奖。

　　本期讲坛由上海药物所主办、新药研究国家重点实验室和中科院受体结构与功能重点实验室联合承办。

南京大学教授徐强作主题报告

药物所副所长李佳向徐强颁发讲坛证书

报告会现场

　　（供稿部门：中科院受体结构与功能重点实验室；供稿人：刘璐、李川）