2019年4月10日，中国科学院上海药物研究所“药学前沿承嘏讲坛”第二十讲在承嘏厅举行。北京生命科学研究所邵峰院士应邀作了题为“Pyroptosis: from innate immunity to cancer”的专题报告。药物所蒋华良院士主持报告会，二百余位科研人员和研究生参加了本次报告。

　　邵峰院士长期研究病原细菌和宿主相互作用机理，在致病菌毒力机制以及抗细菌天然免疫方向均取得系列重要原创性发现。他的报告从天然免疫系统防御病原细菌感染的机制研究讲起，重点讲解了细胞焦亡是一种区别于细胞凋亡的程序性细胞死亡方式，它的形态学特征、发生及调控机制等均不同于细胞凋亡。细胞焦亡表现为细胞不皱缩，细胞不断胀大吹泡直至细胞膜破裂，导致细胞内物质的释放进而激活强烈的炎症反应，其特征被认为依赖于caspase-1的活化，并伴有大量促炎症因子的释放。邵峰课题组针对天然免疫反应如何识别进入细胞质内的病原细菌引起细胞焦亡开展了系统研究。他介绍了三个识别和感知病原菌不同信号分子的胞内天然免疫受体，包括2011年发现第一个NAIP家族的胞内识别受体蛋白，可以作为受体直接识别细菌鞭毛素蛋白；2014年发现Pyrin蛋白（遗传突变导致家族性地中海热）识别多种不同病原菌和毒素，进而激活下游炎性蛋白酶caspase-1，启动抗细菌炎症反应；同年发现caspase-4/5/11可以直接识别胞内LPS，导致细胞焦亡。上述三项研究成果，奠定了天然免疫系统识别胞内细菌以及区分致病菌和非致病菌的基本理论框架。

　　邵峰院士详细阐述了caspase-1和caspase-4/5/11通路导致细胞焦亡的机制。研究发现，GSDMD蛋白是导致细胞焦亡的关键基因。通过全基因组的CRISPR筛选，找到了一个功能未知的GSDMD蛋白，进一步研究发现GSDMD具有膜打孔并导致细胞裂解性死亡的功能。Caspase-1/4/5/11通过切割GSDMD蛋白诱发细胞焦亡，GSDMD在被Caspase-1/4/5/11切割后，释放出其N端结构域，该结构域具有结合膜脂并在细胞膜上打孔的活性，这样就导致细胞渗透压的变化而发生胀大直至最终细胞膜的破裂。邵峰进一步介绍到GSDMD代表了一个大的Gasdermin蛋白家族，它们共享具有膜打孔活性的N端结构域。有关Gasdermin家族蛋白的鉴定和机制的阐述也将细胞焦亡的概念重新定义为由Gasdermin家族介导的细胞程序性坏死。研究中发现了将GSDMD的caspase-1/4/11切割位点置换成caspase-3切割位点可以将TNFa诱导caspase-3活化引起的HeLa细胞凋亡转换为焦亡，另外一个Gasdermin家族蛋白GSDME也同样可以将凋亡转换为焦亡。在分析蛋白序列后发现GSDME的N端和C端结构域之间有一个caspase-3切割位点。在绝大部分体外培养的肿瘤细胞系中，由于DNA甲基化介导的表观遗传沉默导致GSDME都不表达；在极个别高表达GSDME的癌症细胞系中，用传统导致DNA损伤的化疗药物处理细胞，诱导caspase-3活化后，内源的GSDME会被切割进而导致强烈的细胞焦亡；正常组织以及正常组织来源的原代细胞表达GSDME的，在化疗药物处理激活caspase-3后，这些细胞也会发生焦亡，而不表达GSDME的正常细胞则发生凋亡。用多种不同化疗药物处理野生型和GSDME敲除的小鼠，发现化疗药物导致的小鼠多种组织损伤在GSDME敲除的小鼠身上都有明显缓解。该研究发现由GSDME介导的细胞焦亡很可能是传统化疗药物产生毒副作用的重要原因，这不仅为癌症治疗提供了新思路，也是首次打破了caspase-3激活必然导致细胞凋亡的经典概念，发现了caspase-3诱导细胞死亡的新机制（通过活化GSDME引发焦亡）。

　　最后，邵峰介绍了其课题组对于细菌庚糖代谢物ADP-heptose如何被天然免疫系统识别的机制研究工作。ADP-heptose是合成细菌细胞壁的脂多糖分子的前体，将ADP-heptose直接添加至细胞培养基中，即可明显激活宿主细胞内NF- B通路。研究发现细菌代谢物ADP-Heptose进入宿主细胞后是被ALPK1激酶N-端结构域识别，通过蛋白构象变化诱导C-端激酶结构域活化，磷酸化TIFA，磷酸化后的TIFA发生寡聚，并进一步通过与TRAF6的相互作用激活下游NF- B通路，诱导细胞因子的产生。邵峰团队进一步研究发现，给小鼠直接注射ADP-heptose可以引起强烈的ALPK1依赖的炎症反应，Alpk1敲除的小鼠肺部炎症反应程度比野生型小鼠更轻。这一结果表明ADP-Heptose具有被用作免疫调节剂和疫苗佐剂的巨大应用潜力。

　　邵峰的报告逻辑严谨、层次分明，语言风趣、幽默且富有哲理。他“探索未知、挑战不可能”的治学态度感染着在场师生。会后，研究人员就细胞焦亡和免疫受体等问题同他进行深入探讨。蒋华良为其颁发了讲坛证书。

　　邵峰现任北京生命科学研究所科研副所长，2015年当选为中科院院士和EMBO的外籍成员，2016年当选为美国微生物学院院士（fellow）。曾获周光召杰出青年基础科学奖、HHMI国际青年科学家奖、国际蛋白质学会鄂文西格青年科学家奖、吴阶平-保罗 杨森基础医学奖及何梁何利基金科学与技术奖等，为享受国务院特殊津贴专家。已发表高质量学术论文70余篇，总引用近10,000次，2005年回国后以通讯作者在Nature、Science、Cell三大杂志发表研究论文13篇。

　　本期讲坛由上海药物所主办、新药研究国家重点实验室和中科院受体结构与功能重点实验室联合承办。

北京生命科学研究所邵峰院士作主题报告

报告会现场

蒋华良院士向邵峰院士颁发讲坛证书

（供稿部门：新药研究国家重点实验室；供稿人：丁宁、李川）