2019年4月18日下午，中国科学院上海药物研究所“药学前沿承嘏讲坛”第二十一讲在承嘏厅举行。香港大学支志明院士应邀作了题为“Anti-cancer Medicines ”的专题报告。药物所岳建民院士主持报告会，药物所二百余位科研人员和研究生参加本次报告。

　　支志明院士长期从事金属配位化学、光化学和无机生物化学领域的研究，通过合成化学，在新材料和抗癌药物的研究中取得了重大成果，开拓了化学、物理和生命科学之间的跨学科研究，同时在可持续发展的催化化学与节能环保?金属药物的化学生物学等领域作出了开拓性的贡献。支院士的报告从抗癌药物的现状讲起，癌症已成为致死率位居全球第二的疾病，其中肺癌致死率高居榜首。目前治疗癌症的手段主要包括手术、化疗及放疗，但是化疗和放疗都会对机体造成不同程度的副作用。尽管如此，化疗药物目前仍然是临床上广泛应用的肿瘤治疗药物，其中包括治疗肺癌的金属铂类抗癌药物——顺铂，顺铂被认为是靶向DNA，它能使癌细胞DNA复制发生障碍从而抑制癌细胞的分裂。支院士首先介绍了其研究组在新型铂（II）类抗癌化合物方面的最新研究进展，他们对顺铂化合物进行系列结构改造，发现其中一些化合物对癌细胞表现出显著的细胞毒性，并表现出良好的体内抗肿瘤活性，并发现新的作用靶点。例如：结合波形蛋白（Vimentin）的钳状铂（II）氮杂环卡宾化合物，能有效抑制肿瘤转移，耐受良好且低毒，不会诱导遗传毒性，也不会引起过敏性反应。通过与PEG-PLGA嵌段共聚制备环金属化铂（II）络合物纳米颗粒，还可以提升该类药物的缓释性能。以天冬酰胺合成酶作为靶点的双氮杂环卡宾铂（II）络合物，能减少细胞的天冬酰胺水平并有效抑制癌细胞增殖。

　　接着，支院士详细阐述了另一类金属基抗癌药物-“金药”。“金药”有近130年的发展历史，从最初的用于治疗肺结核，到用于治疗类风湿关节炎，再到治疗癌症。“金药”的体外抗癌活性是顺铂的100倍，在动物体内能有效地抑制对顺铂耐药的实体瘤。支院士介绍了几种具有体内外抗癌活性的“金药”以及作用机制，包括靶向去泛素酶的金（III）络合物，靶向硫氧还蛋白还原酶的双核环金属化金（III）-膦络合物，并重点介绍了抗癌候选药物金卟啉的研究进展。金卟啉在动物体内能抑制多种肿瘤细胞的生长，包括大肠癌、卵巢癌、肝癌、鼻咽癌、神经细胞瘤和黑色素瘤。支院士研究组运用点击化学和光亲和标记等方法对金卟啉的分子作用靶点进行识别，发现金卟啉靶向热休克蛋白Hsp60，Hsp60对线粒体蛋白转运和折叠、应激反应、细胞凋亡调节和肿瘤维持都很重要，是癌症治疗的新分子靶标。转录组分析发现金卟啉能够抑制氨肽酶的活性，诱发氨基酸缺乏反应，抑制mTOR信号，诱发自噬，减少癌细胞里蛋白质合成。金卟啉及其纳米制剂，在动物体内显示良好的抗结肠癌活性和更低的系统毒性。在药物安全性方面，亚慢性毒性研究显示金卟啉有效剂量给药，无明显行为异常、无明显体重改变、血液学指标正常，也没有明显不正常的病理学改变。研究组还发展了新型金卟啉衍生物金（III）中卟啉，以及多靶点钳状金（III）氮杂环卡宾。

　　最后，支志明院士介绍了从传统中药中探索可用于癌症治疗的无毒天然产物。化疗药物可以杀死癌细胞但并不能解决肿瘤转移的问题，传统中药疗法能提高机体免疫系统，减少副作用，也是一种很好的治疗方法，但缺乏高水平的科学研究来论证。支院士研究组运用体内外抗癌模型，生物学和蛋白质组学分析，计算化学，药物分布和药代动力学，化学修饰和制剂等多种方法研究中药的作用机制。例如：通过蛋白质组学和转录组学确定内质网应激通路可作为一种抗癌机制。支院士以具有抗癌、抗阿尔兹海默症活性的知母皂苷A-III为例，介绍了其抗癌机制的研究进展。知母皂苷A-III具有自噬诱导特性，通过诱导氧化应激使癌细胞自噬，特异性蛋白质底物降解；干扰线粒体活动，过量产生ROS，降低线粒体膜电位，诱导线粒体通过性转换，使凋亡的细胞死亡，并在动物体内抑制肝癌细胞的异体移植。支院士研究组对传统中药复方Olive Branch-1(OB-1)开展机制研究，发现OB-1对细胞周期阻滞有不同的影响，诱导ROS产生、DNA损伤、膜去极化和细胞凋亡，可抑制多种肿瘤生长。OB-1对肺癌细胞株作用的转录组学分析显示，许多信号通路可能与抗癌活性有关。联合使用OB-1和顺铂，抑制肿瘤生长效果显著优于单独使用顺铂，并逆转顺铂导致的体重下降和红细胞压积降低等副作用。

　　支志明院士的报告内容新颖丰富、视角独特准确、分析理性透彻，现场座无虚席。会后，研究人员就抗癌药物相关问题同他进行了热烈地探讨，岳建民院士和陈凯先院士共同为支志明院士颁发了讲坛证书。

　　支志明现为香港大学周光召基金教授，1995年（38岁）当选为中国科学院院士，2013年当选美国科学院外籍院士。曾获国家自然科学一等奖（2006年）、英国皇家化学学会百周年奖、中国化学会黄耀曾金属有机化学终身成就奖及Ryoji Noyori ACES奖等。支院士发表的学术论文超过950篇，H指数高达112，被美国科学资讯研究所(ISI)列入最高引用率学者。

　　本期讲坛由上海药物所主办、新药研究国家重点实验室和中科院受体结构与功能重点实验室联合承办。

香港大学支志明院士作承嘏讲坛专题报告

报告会现场

岳建民院士和陈凯先院士共同向支志明院士颁发讲坛证书

供稿部门：新药研究国家重点实验室；供稿人：丁宁、李川）