AMP激活的蛋白激酶（AMPK）作为能量感受器，被认为是治疗2型糖尿病及代谢综合症的潜在靶点。临床一线药物二甲双胍和罗格列酮被证明其降糖作用部分来源于激活AMPK，但已发现的AMPK小分子激活剂的药理学研究尚不能充分论证“AMPK作为治疗代谢综合症的有效靶点”，因而国际制药企业和研究院所均致力于寻找AMPK的小分子变构激活剂，以期证明激活AMPK可能成为治疗2型糖尿病等代谢综合症的有效手段。 

　　上海药物研究所的研究人员，在深刻理解AMPK催化亚基内存在自抑制调节机制基础上，建立了新颖的AMPK变构激活剂筛选模型，成功筛选到可对抗AMPK催化亚基内自抑制作用的调节剂PT1（J Biol Chem 2008, 283:16051-16060.）。通过对PT1的结构改造和活性优化，得到活性高、口服生物利用度良好的AMPK直接激活剂C24。C24能够在分子水平变构激活AMPK的三亚基异聚体和含自抑制区域的无活性形式；在肝细胞中降低葡萄糖异生反应和甘油三脂含量；可提高肌管细胞对葡萄糖的利用；C24经口多次给药可改善自发性2型糖尿病db/db小鼠及高脂食物诱导的胰岛素抵抗肥胖小鼠的糖脂代谢紊乱症状。该研究工作在南发俊研究员和李佳研究员的共同指导下，由博士研究生余丽芳、李媛媛和相关研究人员共同合作完成。已申请专利保护，并公开发表于ACS药物化学通讯（ACS Med Chem Lett, 2013, 4:475-480）和应用药理学杂志Toxicology and Applied Pharmacology。 

　　为发现具有新颖机制的AMPK变构调节剂，研究人员同时还建立了基于放射性同位素亲近闪烁技术的SPA测活体系，发现AMPK直接激活剂ZLN024。ZLN024在分子水平变构激活4种不同的AMPK三亚基组合，并能够保护PP2C对AMPK的去磷酸化调控；在细胞水平，ZLN024能在不改变AMP/ATP比率的情况下上调肌细胞与肝细胞中的AMPK磷酸化，促进葡萄糖吸收和脂肪酸氧化，抑制脂合成及糖输出；ZLN024经口服多次给药可有效改善自发性2型糖尿病db/db小鼠的葡萄糖耐量以及脂肪肝等症状。该项研究工作是在上海药物所李佳研究员和沈竞康研究员的共同指导下，由张丽娜博士及相关研究人员共同合作完成，近期公开发表于PLOS ONE。 

　　上海药物所研究人员多年致力于AMPK小分子激动剂的研究成果，为论证“AMPK作为2型糖尿病等代谢性综合症的潜在药物靶点”提供了新的研究工具和直接的体内药效学证据，也为该研究团队靶向AMPK的抗糖尿病候选药物研究开发奠定了良好的基础。 

　　文章链接：http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0072092 

　　（供稿部门：李佳、南发俊和沈竞康研究组联合供稿）