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线粒体复合物Ⅲ抑制剂嘧菌酯改善代谢综合症
发表日期: 2014-07-16
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  二甲双胍、噻唑烷二酮类抗糖尿病药物都具有调控线粒体的功能,并且其抗糖尿病的作用与抑制线粒体呼吸从而调控细胞能量状态有关。线粒体功能调节剂展现了改善代谢综合症的有利效应,中科院上海药物研究所李佳研究组利用线粒体复合物Ш的抑制剂嘧菌酯(azoxystrobinAZOX,一种常用农药)作为工具化合物,发现其改善高脂诱导胰岛素抵抗小鼠的糖脂代谢紊乱,增加对胰岛素的敏感性。该研究结果为线粒体复合物Ш的抑制剂改善代谢综合症提供了证据,为进一步阐明线粒体功能调节和代谢综合症的关系提供线索。 

  此项研究工作显示,AZOX在细胞水平促进了L6肌管细胞以及3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖吸收;抑制了HepG2细胞的脂肪酸合成以及小鼠肝原代细胞胰岛素刺激的脂肪酸合成;AZOX对糖脂代谢的调控机制可能依赖于AMPK信号通路;另外AZOX抑制了3T3-L1脂肪前体细胞的分化以及分化成熟的3T3-L1脂肪细胞的脂累积。 

  初级的药代动力学研究显示AZOX在大鼠体内生物利用度为10.6%以及药物清除半衰期为2.52小时。整体动物水平的药效学研究表明,急性单次给药AZOX提高了C57BL/6J小鼠的呼吸熵,说明AZOX使小鼠更加偏好利用葡萄糖;多次给药AZOX降低了高脂诱导胰岛素抵抗小鼠的体重和白色脂肪组织的重量,降低了肝脏和骨骼肌的甘油三脂含量,增加了葡萄糖负荷后的处置能力并改善了胰岛素抵抗状态。 

  该项工作由在职博士研究生高安慧完成,于20144月发表于BBA-General Subject,是研究组线粒体功能调节作为代谢性疾病治疗新策略研究课题的重要组成部分,获国家自然科学基金和科技部“973”计划的资助。 

  文章链接:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24726979. 

  (供稿部门:李佳研究组;供稿人:高安慧) 

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