细菌耐药性特别是革兰氏阴性菌的耐药性已成为危害人类健康的重大威胁，目前临床上极度缺乏安全有效的治疗多药耐药革兰氏阴性菌感染的药物，全球范围内处于临床研究的候选药物更是寥寥无几。2017年，世卫组织根据对新型抗生素的迫切需求程度将其分为极为重要、十分重要和中等重要三个类别。列为极为重要的包括耐碳青霉烯类药物的鲍曼不动杆菌（CRA）、绿脓杆菌和产超广谱β-内酰胺酶（ESBLS）肠杆菌科（CRE）三种细菌，均为多药耐药性革兰氏阴性菌。因此研发广谱、强效抗多药耐药革兰氏阴性菌药物是临床上十分迫切的巨大需求。

　　研发高效抗多药耐药性革兰氏阴性菌药物是世界难题，因为阴性菌耐药机制远比阳性菌复杂多变。革兰氏阴性菌细胞外膜通透性的降低是其产生多药耐药和泛耐药的重要原因，而利用细菌铁载体摄取铁的原理将抗生素与铁载体巧妙的有机结合，是克服革兰氏阴性菌外膜通透障碍的一种有效策略。上海药物所杨玉社课题组以临床I期的BAL30072为先导化合物，通过结构优化策略，设计合成了一系列铁载体-单环β内酰胺共轭化合物，通过深入的构效关系和构代关系研究，发现了候选化合物12c(如图，YT-14)。YT-14体外对多药耐药性鲍曼不动杆菌(OXA23)、肺炎克雷伯菌（KPC-2），绿脓杆菌（IMP4），产超广谱β-内酰胺酶（ESBLS）大肠杆菌均具有很强抑制活性。在多药耐药性肺炎克雷伯菌（KPC-2）感染小鼠模型中，YT-14对小鼠的体内保护作用明显强于BAL30072和美罗培南。总之，YT-14具有强效、广谱抗多药耐药性革兰氏阴性菌活性，代谢性质优良，是一个极具希望的抗革兰氏阴性菌候选化合物，值得进一步研究开发。

　　该研究成果于2017年3月13日在线发表于美国化学会药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry。研究工作主要是在上海药物所杨玉社研究员和嘉兴学院汪海东教授的指导下，分别由双方学生谭亮博士、陶匀亮硕士（联合培养）完成。

　　该研究获得了国家自然科学基金和药物所自主部署课题的资助。

　　文章链接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b01261

化合物12c抗菌活性