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复旦大学与上海药物所合作发现治疗亨廷顿病的小分子药物候选物
发表日期: 2018-03-30
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  2018年3月28日,复旦大学鲁伯埙教授与中科院上海药物所谢欣、胡有洪研究员等合作发现GPR52的小分子拮抗剂对神经退行性病变亨廷顿病的潜在治疗作用。研究成果以“Targeting GPR52 lowers mutant HTT levels and rescues Huntington’s disease-associated phenotypes”(靶向GPR52可降低突变型HTT水平并拯救亨廷顿舞蹈病相关表型)为题在线发表于神经疾病领域著名期刊Brain

  亨廷顿病(HD)与阿尔茨海默病(AD)、帕金森氏病(PD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)并称四大神经退行性疾病,又称神经变性病(Neurodegenerative Disorders)。此类疾病随着时间推移而恶化,会导致神经元退行变性、死亡,严重影响中、老年人健康,造成巨大的社会和家庭负担,目前没有任何根本性治疗手段。HD是其中最主要的单基因遗传病,影响全球近万分之一的人口,并且有几倍于此的人群由于携带致病基因将会在中老年发病。由于其遗传图景清晰,是神经变性病中重要的模式疾病。遗传学证据表明,亨廷顿病主要由突变基因HTT所表达的突变HTT蛋白的神经毒性所导致,因此降低HTT蛋白水平是治疗HD的极具前景的治疗方法。

  复旦大学鲁伯埙课题组一直从事HD相关研究,发现一个G蛋白偶联受体GPR52与HD的发生发展存在密切联系,小鼠在体敲除GPR52基因可以显著拯救HD的相关表型,提示GPR52可能是潜在的HD治疗新靶点。此前没有任何关于GPR52特异性拮抗剂相关报道,中科院上海药物所谢欣课题组采用高通量筛选方法,获得了特异性阻断GPR52的小分子化合物E7。该化合物在细胞、果蝇及小鼠模型上均可以有效降低mHTT水平,并有效拯救了HD相关表型,有力证明了靶向GPR52的小分子药物对疾病的潜在治疗作用。目前,上海药物所胡有洪课题组已着手对发现的化合物进行优化改造,以期发现成药性优良的GPR52拮抗剂。

  该研究发现已申请发明专利,还引起了国际药企Heptares等的关注,并进入签署合作协议阶段。国际著名神经科学家斯坦福大学教授Aaron Gitler为该成果撰写了专文评述。

  来自复旦大学的研究生宋海坤等和来自中科院上海药物所的郭世猛(联合培养研究生)为论文的共同第一作者,鲁伯埙教授和谢欣研究员为共同通讯作者。该研究受到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委及复旦大学-药物所联合创新基金的资助。

  文章链接:https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awy081/4955844

(供稿部门:谢欣课题组)

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