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上海药物所设计构建了一种智能前药纳米粒高效免疫治疗肿瘤
发表日期: 2018-08-05
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  肿瘤复发和转移是肿瘤致死的主要原因,手术、放疗和化疗等常规治疗手段对转移性肿瘤疗效有限。免疫疗法可以激活持续性免疫保护效应,尤其是以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断剂能够有效激活杀伤性T细胞(CTL),在抗肿瘤复发和转移方面显示出巨大潜力。但肿瘤组织及细胞免疫原性低、CTL浸润不足且肿瘤组织存在免疫抑制微环境,严重削弱免疫治疗的效果。如何有效激活肿瘤特异性免疫应答、将CTL低浸润的“冷瘤”变为CTL高浸润的“热瘤”,并克服肿瘤免疫抑制微环境,是肿瘤免疫治疗面临的重大挑战。

  针对上述关键难题,上海药物所药物制剂中心博士研究生冯兵和周方圆在于海军研究员和李亚平研究员指导下,创新性设计构建了一种智能前药纳米粒 (Binary cooperative prodrug nanoparticles, BCPN),实现二元协同、双管齐下高效免疫治疗肿瘤。研究发现:BCPN可以把化疗药物奥沙利铂的前药分子和IDO-1酶抑制剂NLG919的二聚体高效共递送到肿瘤组织,然后在肿瘤细胞还原环境中,前药分子被还原激活释放活性奥沙利铂和NLG919单体。奥沙利铂可刺激肿瘤细胞发生免疫性细胞死亡,提高肿瘤组织免疫原性,诱导机体对肿瘤细胞的特异性免疫反应,增加肿瘤组织内CTL的浸润,促使“冷瘤”转变为“热瘤”。NLG919可有效抑制IDO-1酶活性,缓解IDO-1酶对CTL的抑制作用,克服肿瘤抑制微环境。BCPN在4T1乳腺癌和CT26结肠癌的小鼠模型中均表现出良好的抗肿瘤转移和复发效果,该工作对发展安全高效的肿瘤免疫治疗具有重要参考价值。

  上述研究成果于2018年8月01日发表于国际权威期刊Advanced Materials(IF=21.95)。该研究工作获得国家自然科学优秀青年基金(31622025),创新群体科学基金(81521005)等的支持。

  原文标题:Binary Cooperative Prodrug Nanoparticles Improve Immunotherapy by Synergistically Modulating Immune Tumor Microenvironment;

  原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201803001

  (a) 二元协同前药纳米粒介导高效免疫治疗机制示意图; (b) 前药纳米粒的化学构成及肿瘤微环境响应机理; (c) 前药纳米粒激活机体免疫应答抗结肠癌移植瘤药效评价; (d, e) 前药纳米粒抗乳腺癌肺转移药效评价

  

  (供稿部门:制剂中心李亚平课题组,供稿人:于海军)

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