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【解放日报】发现有机磷致神经损伤机制
发表日期: 2017-08-07
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  发现有机磷致神经损伤机制

  两种已上市药物可用于治疗

   本报讯(记者 黄海华)你可能听说过东京地铁沙林毒气事件,它们的主要成分是有机磷。最近,中科院上海药物所科学家在有机磷杀虫剂及化学武器致神经损伤的新机制和治疗药物方面取得重大进展。该成果于昨天发表于施普林格·自然集团旗下开放阅读期刊《细胞发现》。

  有机磷致神经损伤尚无治疗手段

  为什么有机磷急性中毒可导致病人死亡?上海药物所研究员高召兵告诉记者,这主要是由于体内一种被称为乙酰胆碱酯酶的蛋白活性被抑制所导致。比如我们的前臂平时可以自如屈伸,正是依靠乙酰胆碱将中枢神经信号传递过来,从而让肌肉收缩。信号传达完毕之后,乙酰胆碱酯酶会像洗衣粉一样把“灰尘”乙酰胆碱酯进行分解,使肌肉可以接受下一次信号指令。如果该酶的活性被抑制,无法发挥原来的作用,导致存留于人体的信号太多,身体就会变得僵直,还会导致呼吸系统紊乱等症状。

  对于有机磷急性中毒,临床上已有成熟的治疗手段和药物,然而,部分患者在急性中毒缓解后会发生以肢体感觉异常、共济失调性步态和瘫痪为特征的临床症状,病理检测可见典型的神经损伤,被称为有机磷致迟发性神经病,严重威胁人类健康。有机磷致神经损伤的发病机制一直未被阐明,临床上亦无治疗方法和药物。

  从TRPA1通道抑制剂中找有效药

  在这项由中外科学家共同参与的研究中,科研人员首次证明了有机磷致TRPA1通道激活是造成神经损伤的主要致病机制,并发现了两个已上市多年的药物可缓解有机磷致迟发性神经病的症状和病理损伤。

  TRPA1通道可被低温、机械刺激等激活,参与冷感受、咳嗽、哮喘和疼痛等生理和病理过程,被认为是极具潜力的治疗神经性疼痛和过敏性哮喘的药物靶点。研究人员发现多种有机磷化合物均能激活TRPA1通道,而给予TRPA1抑制剂或敲除TRPA1基因均能显著减轻有机磷化合物导致的神经损伤。令科研人员欣喜的是,小分子抑制剂在预给药和后给药两种情况下均能在动物水平抑制有机磷致神经损伤,显示其既可用于预防,也可用于损伤后的治疗。

  从靶点确证到新药上市是一个耗时数年甚至更长的过程。为缩短病患等待的时间以及日益增长的化学武器威胁,研究人员尝试从已上市药物中发现具有治疗效应的分子。他们发展了一套基于全自动电生理的TRPA1通道检测方法,可以快速、精确评价化合物对TRPA1通道的作用。研究人员从近3000个已上市药物中寻找到多个TRPA1通道抑制剂,并证明其中两个药物,即“度罗西汀”和“酮替芬”,可有效抑制有机磷所致的神经损伤。度罗西汀是一种抗抑郁药物,而酮替芬是一种治疗哮喘的抗组胺药,两个药物均已在临床长期使用,具有较好的安全性,为紧急情况下治疗有机磷中毒致神经损伤提供了潜在的选择。

 

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