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项目名称:PARP新型抑制剂盐酸美呋哌瑞
发表日期: 2016-12-23
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  注册分类:原化学药品第1.1类

  研究阶段:已获得临床批件

  适应症:恶性肿瘤

  项目简介:

  聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]是重要的DNA修复酶,也是近年体现肿瘤精准治疗理念的热点药物靶标。2014年AstraZeneca研发的奥拉帕尼(olaparib;AZD2281)同时在欧盟和美国被批准上市用于晚期卵巢癌的治疗,标志着PARP1作为抗肿瘤靶点和协同致死理论的可行性首次在临床确立;2016年Tesaro研制的niraparib和Clovis Oncology研制的rucaparib在晚期卵巢癌III期临床试验中取得巨大成功,进一步巩固了PARP抑制剂在抗肿瘤领域的重要地位。我国至今无同类药物上市。

  中国科学院上海药物研究所是我国最早开始PARP新型抑制剂研究开发的单位之一,组建了由杨春皓、缪泽鸿、丁健等组成的优势团队,针对已有PARP抑制剂水溶性差、生物利用度较低、组织分布较少、多数不能透过血脑屏障、制剂欠稳定并存在安全性风险等不足,采用类天然优势结构进行药物设计并开展系列结构优化,最终获得PARP全新抑制剂盐酸美呋哌瑞。盐酸美呋哌瑞的发明专利在中国、欧洲、俄罗斯、美国、日本、加拿大等国家均已获得授权。已于2016年11月29日获国家食品药品监督管理总局颁发临床批件。

  临床前研究结果显示,盐酸美呋哌瑞安全有效,具有以下特点和优势:

  1.原料药优势显著:溶解性好(>35mg/ml;比奥拉帕尼高350倍以上);合成工艺简洁高效、快速、易纯化、产品纯度高,环境友好,成本低,稳定性高。

  2.制剂优势显著突出:本品拟用临床制剂为普通片剂(不含表面活性剂),预计服用剂量为隔日一次2~4片,使用方便,临床顺应性高,稳定性好。

  3.抗肿瘤作用突出:PARP抑制活性强、选择性高,体内外抗肿瘤作用强:盐酸美呋哌瑞抑制PARP1活性的IC50为3.2nM,强于抑制PARP家族其它成员活性406倍以上。盐酸美呋哌瑞对BRCA缺陷细胞具有选择性杀伤作用,比对BRCA完善细胞强47~98倍,显著优于奥拉帕尼(约22~26倍)。单独应用时比奥拉帕尼平均强2.6倍,与替莫唑胺、SN38、紫杉醇以及奥沙利铂联合应用时的增敏作用也明显优于奥拉帕尼。

  4.片剂药代性质好:在药效学相关剂量范围内,吸收迅速(Tmax: 2~4 h);在与人代谢特征最相近的动物(猴),其绝对生物利用度可达100%、血浆消除半衰期t1/2平均为2.5 h、稳态分布容积Vss 9.56 L/kg、连续给药5天达稳态、在猴体内无明显蓄积、血浆蛋白结合率低;不是外排转运体P-gp的底物;对主要CYP450酶基本无抑制或诱导作用;组织高分布且易于透过血脑屏障,为神经胶质瘤等脑肿瘤治疗提供了可能;在治疗靶组织如卵巢、胰腺、结肠、子宫中的药物浓度均明显高于血浆中浓度,为其发挥优异的抗肿瘤作用创造了重要条件。

  5.安全性与奥拉帕尼相似:作为PARP新抑制剂,盐酸美呋哌瑞与奥拉帕尼的毒性性质和毒性谱相似,常见血液造血系统和胃肠道不良反应,所有药物相关性毒性可逆、停药后均可恢复。

  以上特性显示盐酸美呋哌瑞成药前景明确且突出,预期临床开发成功率高、风险性小。

  联系人信息:

  缪泽鸿:Email:zhmiao@simm.ac.cn; 电话:021-50806820

  杨春皓:Email:chyang@simm.ac.cn; 电话:021-50806770

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