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Nature | 中国科学家提出“药物设计第一性原理”，创新 “脉冲式激活”药物研发新理念，为胆汁酸相关肝病带来新希望

北京时间 2026 年 6 月 10 日，国际顶级学术期刊《自然》(Nature) 在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强研究员团队和李佳研究员团队合作研发的最新研究成果——《一种用于胆汁酸相关肝病的首创脉冲式 FXR 激动剂》（“A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liver diseases”）。该研究也是原创新药研究全国重点实验室和生命过程小分子调控全国重点实验室的重要进展。 研究团队系统性提出“药物设计第一性原理”（the first principle of drug design），通过脉冲式激活模拟内源性胆汁酸的生理性动态波动，设计并合成了非胆汁酸类FXR（法尼醇X受体）脉冲式激动剂——原创候选新药Linafexor（CS0159），并完成了从理论创新到临床验证，推进了新药研发底层逻辑的重要变革。

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Nature | 上海药物所合作破解胆汁酸转运关键机制

胆汁酸在机体的消化吸收、能量代谢与激素信号稳态中扮演着核心角色。其在肝脏与肠道之间循环往返，构成精密的肝肠循环（enterohepatic circulation），并依赖一系列膜转运体协同完成。尽管多数相关转运体在过去几十年已被鉴定并建立了相对清晰的机制框架，一个关键步骤却长期缺乏令人信服的分子解释：胆汁酸如何从肠上皮细胞（enterocytes）基底外侧膜被有效输出至门静脉循环。这一机制难题被审稿人形象地喻为胆汁酸转运研究中的“西北航道”，意指其重要性与探索难度。 在肝脏中，胆汁酸的转运遵循经典模式：血窦侧膜由钠依赖或易化转运蛋白介导摄取，胆小管侧膜则由ATP结合盒（ABC）转运体主动外排。人们曾推测，在肠道等其他上皮组织中也存在类似的“输入-输出”逻辑。然而，2004年发现的有机溶质转运蛋白Ostα/β打破了这一预期。该蛋白是由Ostα与Ostβ亚基组成的异源二聚体，被证实是肠上皮基底侧胆汁酸外排的关键执行者（图1A,B），但其独特的工作机制尚未被阐明。

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Cell | 上海药物所周虎课题组合作绘制小细胞肺癌蛋白基因组学图谱

肺癌是全球癌症致死的首位原因，而小细胞肺癌约占肺癌总数的15%，是所有肺癌亚型中恶性程度最高、预后最差的亚型，其5年生存率仅为5%。与非小细胞肺癌形成鲜明对比，小细胞肺癌的治疗手段单一，患者总生存率止步不前。分子表征与组学研究的不足极大限制了小细胞肺癌的基础和临床进展，迄今为止，仅有少量针对小细胞肺癌临床样本的基因组研究被报道，又由于小细胞肺癌普遍存在TP53和RB1的失活突变，缺乏驱动突变，使得难以通过基因突变信息获得有效靶点和分子分型。而蛋白质作为生命功能的执行者，是95%以上药物的作用靶点，目前尚缺乏从蛋白质组层面对小细胞肺癌进行系统研究，因此，全面系统地表征小细胞肺癌的蛋白质组学图谱，有利于深入理解小细胞肺癌的病理机制，对于实现更精准的小细胞肺癌分子分型和个性化治疗具有重要意义。

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Nature |上海药物所合作揭示“冰毒”与其受体TAAR1的分子识别机制

甲基苯丙胺（METH，冰毒的主要成分）是一种合成药物，在20世纪早期被广泛用于治疗鼻塞、哮喘、肥胖以及嗜睡等症状。然而，随着METH的成瘾特性显现和滥用，导致它被医学应用中逐渐淘汰反而进入地下市场，成为被广泛滥用的毒品之一，通常被称为“冰毒”或“猪肉”等。目前尚无FDA批准的药物用于治疗METH成瘾。因此，研究METH与其靶点蛋白的相互作用的分子机制对于开发治疗药物成瘾的新药具有关键意义。

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原创新药研究全国重点实验室召开第一届学术委员会第二次会议

2023年8月31日，原创新药研究全国重点实验室第一届学术委员会第二次会议在上海药物所线上线下同步召开。学术委员会主任裴钢院士，两院院士丁健、王广基、李林、李蓬、陈凯先、岳建民、郝小江、俞飚、樊嘉以及许田教授、耿美玉研究员等12位委员出席会议。药物所领导班子、原创新药研究全国重点实验室课题组长、科研骨干和青年研究人员等参加会议。会议由学术委员会主任裴钢主持。

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