核磁技术服务部介绍及成果说明

上海药物研究所是我国创新药物研发体系建设的主要承担单位之一。创新药物研发任务的成功完成需要多个学科和技术分支的协同努力，生物大分子（靶标蛋白质）和小分子化合物（天然产物、有机小分子和代谢产物等）的结构表征及鉴定是其中非常重要、不可或缺的环节，核磁共振（NMR）测试系统在分子结构表征中起关键、不可替代的技术支撑作用。在过去的几十年间，上海药物研究所核磁共振课题组为我所的创新药物研究提供了强有力的技术支撑，参与完成了对抗癌药美登素、抗心血管药丹参、抗早孕药芫花、抗肿瘤药喜树碱和抗流感药达菲等药物的结构表征和对数千个新化合物的结构鉴定。

为了提升新药研发相关结构表征平台的技术支撑能力，在过去的十余年间，我们立足研究所的科研需求，前瞻部署，积极争取国际一流的核磁设备。2011年至今，核磁技术服务部新增设备多台（高灵敏度超低温探头600兆核磁谱仪1台，LC-SPE高灵敏度超低温探头600兆核磁谱仪1台，高灵敏度超低温探头500兆核磁谱仪2台，以及常温探头400兆核磁谱仪2台等），现有核磁共振设备共10台。其中，高灵敏度超低温探头谱仪的引入有效突破了微量小分子化合物结构表征的瓶颈效应，实现了百微克级化合物结构表征所需核磁共振数据的常规采集。特别是，LC-SPE 600 MHz NMR谱仪的配置实现了微量天然产物、药物代谢产物和杂质的在线分离和结构鉴定数据常规采集，满足了药物研发相关的高端科研需求。

除了硬件设备配置的升级，核磁技术服务部在团队建设和关键技术建立、完善等方面也取得了出色的成绩。核磁技术服务部现有专业技术工作人员 8名。岗位设置包括研究和技术岗位，现有正高级岗位2名，副高级岗位4名，中级岗位2名。具有博士学位的工作人员4人，具有硕士学位的工作人员3人，队伍平均年龄小于40岁，核磁技术服务部人才团队是一支成长型的年轻团队。为了充分调动这一年轻团队的工作积极性，提升他们的技术服务能力，所级中心核磁技术服务部建立了成熟的人员培训机制，在过去的十年里，核磁技术服务部年均外派2-3人次参加各类核磁共振初级和高级培训班。依托于现有的一流核磁设备和强有力的技术团队，核磁技术服务部紧追国际前沿，成功建立了基于LC-NMR技术的复杂混合物样品的在线分离和结构鉴定平台、基于核磁共振代谢组学技术的药物药理学和毒理学研究平台以及基于核磁共振技术的靶标蛋白质-小分子相互作用检测和表征平台；成功实现了H2BC、CSSF-TOCSY、CT-HMBC和CT-HSQC等NMR技术的使用和推广，提高了药物研发相关的化合物结构表征效率。此外，在过去的十年里，核磁技术服务部专业技术团队还承担了中国科学院的仪器设备功能开发技术创新项目两项（“基于片段药物发现研究的NMR技术平台”和“公共技术服务平台测试数据采集和测试数据存储的系统化管理”），其中，“基于片段药物发现研究的NMR技术平台”项目已经实现既定目标，于2013年顺利结题，项目成果有效助力新型候选药物的高效发现；“公共技术服务平台测试数据采集和测试数据存储的系统化管理”项目于2018年顺利结题，这一项目的开展旨在建立个性化的核磁测试设备数据采集、推送和存储一体化管理体系，实现对新药研发相关核磁数据的精确管理，该项目的阶段性开发成果已经申报软件著作权（“公用核磁共振仪器的排队预约和使用管理平台系统”）并获授权（软件登记号：2017SR116976）。综上所述，目前我所核磁技术服务部的核磁服务软能力已实现飞跃，核磁专业人员配置和药物研发相关的核磁分析技术已达到国内先进水平。

如前所述的软硬件配置使得核磁技术服务部具有优秀的综合技术服务能力，并因此实现了对所内外创新药物研发相关的应用和基础研究工作的高效支撑。近五年内，依托于已经建成的各核磁技术子平台，核磁技术服务部技术团队每年累计提供所内外核磁样品测试分析服务8万项次以上，且服务项次以年均10%的速度持续增长，2019年度的测试样品数更是高达~10万项次；年均完成~1500个微量化合物样品的核磁共振表征。特别要指出的是，除了为药物研发相关的应用研究工作提供数据测试和分析服务，核磁技术服务部还为所内外药物研发相关的高水平基础研究工作提供重要的定制技术服务，在科研上帮助解决难题公关。近五年里，核磁技术服务部技术团队参与完成了20项以上的药物研发相关基础研究工作，参与发表学术论文20余篇（Adv Sci, 7(14):2000098, 2020; iScience, 23(2):100857, 2020; Cancer Lett, 475:22-33, 2020; Cancer Res, 80(3):536-548, 2020; Eur J Med Chem, 184:111767, 2019; Org Lett, 21(20):8211-8214, 2019; Acta Pharmacol Sin, 40(10):1259-1268, 2019; Cancer Cell, 35(4):677-691, 2019; Eur J Med Chem, 163:597-609, 2019; Haematologica, 103(9):1472-1483, 2018; Drug Metab Dispos, 46(6):823-834, 2018; J Med Chem, 61(1):286-304, 2018; J Med Chem, 60(21):8888-8905, 2017; J Chromatogr A, 1491:87-97, 2017; Cancer Cell, 30(3):474-84, 2016; Nat Chem Biol, 12(3):174-9, 2016; Acta Pharmacol Sin, 37(7):984-93, 2016等）。在2017-2019年度，核磁技术服务部为抗阿尔茨海默症化合物GV-971与Ab单体的相互作用模式解析提供定制解决方案，并最终为GV-971的作用机制解析提供了重要辅助数据。GV-971已于2019年获批上市用于阿尔茨海默症治疗。 

因业绩突出，核磁技术服务部荣获中国科学院2017年度“中国科学院院所两级公共技术服务中心优秀集体”；荣获上海市科技系统2018年度“三八红旗集体”。张乃霞研究员获得2019年度“浦东工匠”荣誉称号；李三顺正高级工程师获得2018年度“中国科学院院所两级公共技术服务中心优秀个人”荣誉称号。