人才队伍

主要研究方向为药物设计和药物化学生物学。运用多学科交叉手段，开展包括重大疾病原创靶标、新机制的创新药物及重大功能分子的作用靶标发现及机理研究。具体方向如下：

（1）重大疾病原创靶标的先导化合物发现与作用机制；

（2）重要天然产物的靶标发现、确证和创新药物发现；

（3）基于翻译后修饰的动态调控与化学干预

（4）重要复合物（体）的动态调控与化学干预

肿瘤药理学；主要围绕肿瘤DNA修复与协同致死、表观遗传及泛素调控系统等展开抗肿瘤新药研发及抗肿瘤作用与机制、耐药机制、靶点发现与生物标志物发现研究，并依据学科发展情况动态调整。基础性研究围绕抗肿瘤新药研发过程展开，力图充分揭示自主研发新药、新化合物在作用、机制、耐药及其预测与防控、疗效预测、患者选择、联合用药等各个方面的性质与特点，服务于推动新药的研发进程和未来临床患者用药获益的最大化。

1.DNA修复与协同致死：DNA修复功能异常引起的遗传不稳定性，是导致多种肿瘤发生和推动其发展的重要机制。协同致死(synthetic lethality)是指两个不致死的非等位基因同时突变导致细胞死亡的现象。当一个突变基因与肿瘤发生发展紧密相关时，靶向其对应的协同致死基因(或其产物)将产生高选择性抗肿瘤效应。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1[poly (ADP-ribose) polymerase 1, PARP1]是重要的DNA修复因子；在BRCA1/2突变肿瘤细胞，抑制PARP1产生协同致死效应。PARP1抑制剂成为首个成功开发的协同致死类新型抗肿瘤药物代表。我们自主研发的两种PARP1抑制剂盐酸美呋哌瑞和希明哌瑞正在进行临床试验。协同致死基因对正在不断被发现，并且向表观遗传等方向加速拓展，成为抗肿瘤靶点的新源泉。我们正在积极开展基于新的协同致死基因对的新药研发与研究工作。

2.表观遗传：是一种不改变DNA核苷酸序列，实现可遗传的基因表达调控方式，包含DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化、基因组印记(genomic imprinting)、RNA编辑(RNA editing)等丰富的调控机制。表观遗传调控异常与肿瘤发生发展密切相关，已有多种相关药物上市用于肿瘤治疗。溴结构域和额外末端结构域 (bromodomain and extra-terminal domain, BET)蛋白与组蛋白乙酰化密切相关，人类至少46个蛋白包含总计61个溴结构域，广泛参与调控涉及DNA修复、免疫、代谢、信号转导等的基因表达，成为受到密切关注的抗肿瘤靶点群。我们研发的一个全新结构的BET抑制剂 HJP-178进入临床前研究阶段，并发现BET抑制剂与多种其他新靶点抗肿瘤药物存在显著的协同增效作用，相关工作在持续推进。

3.泛素调控系统：泛素与泛素样（ubiquitin and ubiquitin-like；Ub/Ubl）系统属于蛋白翻译后修饰系统，修饰目标蛋白，调控其功能及活性，并且作为蛋白降解标志，引导其通过蛋白酶体降解，成为蛋白循环更新的关键。Ub/Ubl由激活酶E1 (包括泛素激活酶 UAE、NEDD8激活酶NAE 及SUMO激活酶SAE)、结合酶E2、连接酶E3、去泛素酶DUBs以及蛋白酶体等组成。Ub/Ubl系统组成复杂，蛋白（包括酶类）成员众多（＞600个）。已发现部分成员酶类在肿瘤发生、演进、耐药与转移过程中发挥关键作用；部分酶类在肿瘤中的表达、活性等与正常组织具有显著差异。这些特点共同构成针对Ub/Ubl系统发展选择性抗肿瘤药物的基础。目前，我们研发的一个NAE抑制剂进入临床前研究阶段，并正在开展针对其他泛素调控靶点的新药发现研究工作；相关机制研究工作也在积极推进中。