上海药物所 胡国渊

阿片是一种古老的药物，在公元前3 世纪的希腊文献中已有记载。到16 世纪中期，阿片在欧洲被认为是最有效的镇痛药。大约在同一时期阿片由阿拉伯商人输入我国，明朝李时珍的《本草纲目》中就有“阿芙蓉”的记载。阿片中包含20多种生物碱，其主要的镇痛成份吗啡在1803年被分离，并在1925年经化学合成确定其结构，成为临床上普遍应用的强镇痛药。但是到上世纪50年代，注射吗啡后产生镇痛作用的确切机制仍不清楚。我所邹冈教授等老一辈药理学家在这方面作出了杰出的贡献。

1959年药理研究室胥彬教授和周金熙发现在小白鼠脑内注射微量(皮下注射量的1/100) 吗啡后产生明显的镇痛作用，说明吗啡直接作用于脑中枢。但是，这项研究并未确定吗啡究竟作用于脑内什么部位？当时正在药理研究室读研究生的邹冈选择了这个题目作为自己的研究课题，和技术人员吴时祥改用大动物家兔进行脑内微量注射吗啡的研究。他们发现将微量 (20微克) 吗啡注入家兔的侧脑室，可以产生明显而持久的镇痛作用，静脉注射时则需要500－1000倍药量(10－20毫克)才能达到相当的效应。根据药液在侧脑室中的扩散范围，邹冈推测吗啡作用于侧脑室周围的脑结构，因此设法缩小药液分布的范围，将微量 (10微克) 吗啡注射到侧脑室周围结构以及皮层下和痛觉可能有关的结构，最终发现注入第三脑室周围灰质以后镇痛作用最明显。根据这些实验结果，邹冈提出了第三脑室周围灰质是吗啡产生镇痛作用的部位的最新观点。1962年，邹冈和他的导师张昌绍教授 (上海第一医学院药理教研室主任、我所学术委员) 联名在《生理学报》上发表了这项工作。接着他又发现在家兔第三脑室周围灰质注射微量 (10微克) 吗啡专一性拮抗剂烯丙吗啡，能够对抗随后静脉注射吗啡产生的镇痛作用，进一步证实了吗啡在脑内产生镇痛作用的部位。1964 年这两项研究合并成一篇论文，在《中国科学》用英文发表，受到国外学者的高度重视，曾被反复引述，成为吗啡和痛觉研究领域中的一篇经典文献，并被担任过德国药理学副会长的Hertz 等国际著名药理学家誉为研究吗啡作用原理的“里程碑”。

至此，邹冈教授的研究工作已经证明：(1) 吗啡镇痛在脑内具有特异的作用部位；(2) 吗啡的镇痛作用具有特异性。下面的推论自然是“吗啡作用于特异的受体”。然而，由于历史的原因，邹冈教授这项当时处于国际领先地位的研究工作被迫中断了10余年。在这段时间内，国外研究者在他工作的基础上发现了脑内的阿片受体，进而发现脑内存在的阿片受体内源性配体—脑啡肽和内啡肽，从而使有关痛和镇痛的神经生物学理论发生了革命性的变化。

除了脑，中枢神经系统是否还有其它部位参与吗啡镇痛作用的产生？1964年邹冈等人采用电生理学方法证明吗啡能够抑制猫脊髓对痛刺激的反应，这项研究于也发表在《生理学报》。12年后，美国Yaksh等人始在《Science》上报道吗啡能直接作用于脊髓产生镇痛作用。邹冈教授在文革结束后重新开始研究吗啡镇痛作用的原理，他重点探讨了二个问题：(1) 针对他本人发现的吗啡镇痛脑内作用部位，以及Yaksh 等人发现的脊髓作用部位，他想了解病人皮下或静脉注射吗啡后，究竟是哪个部位起主要作用？(2) 在动物实验中脑内微量注射的吗啡是通过什么途径来抑制脊髓的痛觉反射活动？我刚来药物所不久，有幸参加了这些研究工作：应用大鼠脊髓蛛网膜下腔微量注射等技术，证明了全身注射小剂量吗啡后产生镇痛作用的部位主要在脑内，而不是脊髓；还采用脊髓损毁和单胺荧光组化等技术，证明从脑干发出的去甲肾上腺素能神经纤维参与吗啡的下行抑制机制。

1999年邹冈逝世后，美国科学家 Mackie 等人在国际著名期刊《神经科学动态》上发表悼念邹冈的文章中指出：“邹冈的研究工作在上世纪70年代初推动了重要的内源性镇痛物质脑啡肽和内啡肽的发现，这些发现证明机体具有自己的镇痛回路，它们可以被调节或者用药物激活以达到治疗目的，从而改变了科学家有关痛和镇痛的观念。”