2018年9月21日，是第25个“世界阿尔茨海默病日”。据阿尔茨海默症全球报告（2016）报导，全球痴呆患者达4700万（多数是阿尔茨海默症），至2050年痴呆患者人数预计将上升到1.3亿。在我国，2015年被诊断的阿尔茨海默病患者人数达616万，2029年预计将超过1000万。由于阿尔茨海默病患者就诊率低、公众对该病缺乏了解且缺少有效药物，所以造成了许多患者丧失早期发现、治疗的时机。

　　老年痴呆症是一种可怕的疾病！

　　谈起老年痴呆症，我就想起2017年上映的动画片《寻梦环游记》主题曲《Remember me》。这首歌唱出了挚爱亲人被老年痴呆症带走记忆后给家人留下的悲伤和无奈，感动无数观众落泪。老年痴呆症，学名是阿尔茨海默病（简称：AD），是一种中枢神经退行性疾病，因德国医生Alzheimer于1906年首次报道了1例51岁女性痴呆患者的病例而得名。

　　电影的描述加深了人们对老年痴呆症的认识。它真的是一种可怕的疾病，危害巨大！国际阿尔茨海默病协会将每年的9月21日定为“世界阿尔茨海默病日”，以引起全世界的足够重视。

　　如何开发对抗阿尔茨海默症的药物？

　　阿尔茨海默症缺少有效治疗药物的原因是什么？科学家又是如何努力去寻找治疗药物呢？首先，药物开发要搞清楚疾病的发病机制和作用靶点，针对靶点再寻找合适的药物，类似钥匙（药物）开锁（靶点）的原理。从发现阿尔茨海默病开始，人们就一直在苦苦寻找“记忆大盗”的踪迹。现已发现三种可能的主要发病机制：

　　1. 胆碱能学说是70年代提出的，科学家发现记忆与脑内的胆碱能系统有重要的关系，认为老年性痴呆症患者大脑内神经递质乙酰胆碱的缺失是导致AD疾病的关键原因。目前临床上治疗老年痴呆症的首选药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI），但该类药物的种类太少了，临床上使用的有：多奈哌齐（1996年批准上市）、石杉碱甲（中国原创药物，1996年批准上市）、卡巴拉汀（2000年批准上市）和加兰他敏（2001年批准上市）。而且，乙酰胆碱酯酶抑制剂只能缓解早期病人的认知障碍，无法阻止病情的进展。

抗早老性痴呆药物石杉碱甲，该药是从我国特有植物千层塔中提取的一种生物碱。

　　2. β淀粉样蛋白（Aβ）学说是80年代提出的，科学家在AD患者脑血管中发现了β淀粉样蛋白并进行了基因测序，研究发现它与AD有关的多种基因突变有关联。目前，Aβ被认为是导致阿尔茨海默氏症发病的元凶，Aβ沉积和聚集可引起突触结构及功能的一系列改变，在阿尔茨海默氏症的发生及发展过程中起着关键性作用。

可溶性β淀粉样蛋白聚合形成寡聚体，后者生成β折叠的片状纤维，并继而在多因素共同作用下形成不可溶性β淀粉样蛋白斑块。

（图片来源：Nature Reviews/Immunology）

　　3. Tau蛋白学说是科学家发现过磷酸化的Tau蛋白在AD神经退行性变中也扮演着重要的角色。Tau蛋白是一种微管结合蛋白，当它被过度磷酸化，会造成神经原纤维缠结，导致神经细胞凋亡。

Tau蛋白的高分辨率蛋白细丝结构，该成果有助于药物研发。

（图片来源： Laboratory of Molecular Biology官网）

　　阿尔茨海默症治疗新药成功率太低！

　　针对Aβ和Tau蛋白开发新药是目前医药界普遍公认的方法。但最近发现，有些在做临床的新药已经达到了降低 Aβ的效果，但还是没有显著改善病症的临床表现，以失败而告终。看来老年痴呆症的发病机制远比我们想象的复杂。目前新药的临床试验难度很大，失败率高达97%。

全球进入临床被停研的AD药物

（数据来源：Clarivate Analytics Cortellis 数据库，检索日期：2017年8月）

　　新药开发何时迎来成功的希望？

　　在医药界，阿尔茨海默症就像是一座难于攀登的高峰，现有治疗手段无法延缓和阻止阿尔茨海默病病症的发展，2003年以来全球无老年痴呆新药上市。对抗老年痴呆症，何时迎来成功的希望？最近有报道：从海藻中提取的治疗阿尔茨海默症新药“甘露寡糖二酸（GV-971）”，是全球首个基于多靶点协同机制的抗阿尔茨海默症药物，日前已完成Ⅲ期临床试验，即将提交用于治疗轻、中度阿尔茨海默症的上市申请许可。能否成药？让我们拭目以待。

　　破解阿尔茨海默病的世界难题，道路崎岖，困难重重。早期预防，早期发现和治疗，发病机制研究和新药发明是目前医药界正在努力的方向。科学家们为此一直在砥砺前行，不懈奋斗。希望不久的将来治疗老年痴呆症的新药再次出自“中国制造”。

（图片来源：除标注外，本文其余图片均来自网络）

　　致谢：感谢耿美玉研究员、柳红研究员，以及周宇、黄萧天、王春丽、毛艳艳等老师对本文撰写提供的帮助。

　　（供稿部门：科研与新药推进处；供稿人：李川）