肿瘤异质性是癌症治疗的主要挑战，对于全脑尺度下脑胶质瘤组织异质性的高分辨解析十分有限。脑胶质瘤作为异质性显著的颅内恶性肿瘤，其独特的结构与增殖侵袭模式随病程呈现动态演化特征。阐明脑胶质瘤的复杂病理结构，深化对肿瘤异质性和肿瘤治疗的结构认识，对于开发脑胶质瘤治疗策略至关重要。 

2025年7月23日，临港实验室殷宪振团队与上海药物所MOST团队、张继稳团队合作，在Science Advances上发表题为“Construction of a whole-brain panorama for glioma vasculature reveals tumor heterogeneity and blood-brain barrier disruption”的研究论文。该研究整合多模态成像技术，构建了首个亚微米分辨率的完整小鼠脑胶质瘤三维（3D）病理图谱，为破解肿瘤异质性导致的药物递送失败难题提供了新工具。

该研究构建了不同阶段脑胶质瘤的亚微米级高精度3D图谱，实现了全脑尺度肿瘤血管网络与细胞构筑的3D可视化，重点解析了肿瘤血管重塑病理特征、血脑屏障（BBB）通透性动态变化及纳米粒子-肿瘤微环境交互关系（图1）。 

研究发现，肿瘤侵袭性、血管网络结构和血管新生方式均呈现显著的时空异质性。早期肿瘤边界呈现模糊、粗糙的特征，而晚期则演变为清晰、光滑的边界形态；在血管网络方面，肿瘤血管系统经历显著的病理重塑过程，表现为结构紊乱程度逐渐加剧、分支模式趋于无序、管腔直径异常增大以及微血管网络退化等特征（图2）。

研究团队进一步以脑靶向肽修饰的PLGA纳米粒（PLGA-A2）为模型粒子，采用三维可视化重构，发现血脑屏障破坏呈“中心-边缘”梯度，大直径重塑血管成为纳米粒子穿透的“主入口”，而非以往认为的毛细血管，为优化纳米药物尺寸与靶向策略提供了精准坐标（图3）。

综上，本研究建立了高精度、跨尺度的小鼠脑胶质瘤3D病理图谱，揭示了肿瘤微环境的血管网络、细胞构筑以及BBB通透性等动态演变规律，有助于推动肿瘤的个性化精准治疗。此外，该研究阐明了纳米粒子在肿瘤微环境的时空分布规律，有助于设计更高效的肿瘤靶向制剂，推动病理学从静态形态描述向动态时空解析的跨越式发展。

临港实验室殷宪振研究员和上海药物所张小川副研究员、张继稳研究员为论文的共同通讯作者。上海科技大学博士研究生黄晨夕、上海药物所助理研究员辛晓红为本文的共同第一作者。该研究获得了临港实验室项目和国家自然科学基金项目的资助。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw8330

图1. 脑胶质瘤异质性与纳米粒子瘤内分布特征

图2. 胶质瘤脑血管病理重塑规律

图3. 纳米粒子在脑胶质瘤组织的3D分布规律

（供稿部门：张继稳课题组）