结构药剂学：从结构发现到创新设计，探索药物递送系统的前沿

　　2023年8月8日，中国科学院上海药物研究所张继稳团队与临港实验室殷宪振研究员、江西中医药大学Abid Naeem博士等合作，受邀在ACS Molecular Pharmaceutics上发表了题为“Advances in Structure Pharmaceutics from Discovery to Evaluation and Design”的综述当期封面文章。
　　对制剂结构的研究由来已久，但限于常规方法多为外部观察、宏观观察，而同步辐射光源成像等先进技术为制剂研究提供了的强大的3D结构研究工具，特别是张继稳、肖体乔、Peter York等团队基于上海光源开展了10多年的研究，形成、丰富了结构药剂学理论和方法。其初期主要开展制剂结构的表征研究，“见所未见”，利用先进的三维原位成像技术，“窥见”制剂内部丰富多彩的复杂结构。同步辐射光源显微断层扫描成像具有成像精度高、成像速度快、能进行相衬成像、可实现原位无损成像等优点，是进行制剂结构最有力的方法之一，利用该方法开展了片剂、微丸、微球、粉体、纳米制剂等多种给药系统的三维结构研究，从3D结构、定量结构出发，重新认识药物制剂（图1）。 
图1 多种药物递送系统的3D结构
　　随着对制剂结构的深入研究及经验积累，结构药剂学的研究重点由制剂结构的发现，逐步转向探究制剂结构对药物的释放、靶向特征的影响及其与生物体内复杂结构的相互作用，“知其所见”，通过药物递送系统的内部结构、定量结构，加深对结构化的释药机制的理解。例如，通过观测渗透泵片释放过程中结构演变，提出了双层渗透泵片药物释放新模型——“地下河”药物释放模型，提出了符合渗透泵片由结构决定的释药机制（图2 A）。利用同步辐射光源显微断层扫描成像，凝胶骨架片释放过程中结构的演变清晰可见，整体呈现出溶蚀层、扩散层和溶胀层的典型结构（图2 B）。此外，生物体内复杂的组织生理结构、病理结构也影响着药物递送系统的体内命运。例如，由于呼吸系统气管树结构复杂，经口吸入药物微粒在肺内的沉积也受其影响，研究表明干粉吸入微粒在小鼠肺内的沉积呈现出显著的分布差异，右肺下叶药物沉积量多于其他肺叶（图2 C）。
图2 药物递送系统结构及微粒制剂在体内的空间分布特征：（A）渗透泵片“地下河”药物释放模型；（B）凝胶骨架片药物释放结构演变；（C）呼吸道结构对吸入微粒在肺内沉积的作用
　　利用前期研究成果与经验，现阶段结构药剂学研究正着力于制剂的评价与开发，设计新剂型，构建以制剂结构为基础的药品监管方法，“知以致用”。评估制剂的体内外相关性是一项重要的任务，体外溶出试验是最常用的评价制剂释放行为的方法，但很少关注制剂在体内溶出时的结构变化。研究者尝试从制剂结构出发，提出基于制剂结构的体内外相关性评价，并依据此策略，研究结构在动物体内的结构特征与其在体外释放度测定介质中的结构特征及其相关性，为体内外相关性评价提供新策略（图3 A-B）。基于制剂结构的评价策略也可以用于检测片剂中的裂缝，相比于其他评价方法在此类检测中具有无可替代的优越性（图3 C）。
　　图3 以结构为基础的制剂评价：（A）肠溶微丸在体外溶出过程的结构演变；（B）肠溶微丸在体内溶出过程的结构演变；（C）片剂中缝隙的检测
　　主要贡献者与致谢
　　中国科学院上海药物研究所硕士研究生许慧鹏、伍丽副研究员和中国科学院上海高等研究院薛艳玲研究员为本文共同第一作者。本文由中国科学院上海药物所张继稳研究员、临港实验室殷宪振研究员和江西中医药大学Abid Naeem博士共同指导。