2024年7月3日，中国科学院上海药物研究所杨伟波课题组于Journal  of Medicinal Chemistry发表了题为“Small Molecule Targeting PPM1A Activates Autophagy for Mycobacterium tuberculosis Host-Directed Therapy”的研究论文。该研究采用宿主导向策略，为结核病治疗的应用提供了参考。

结核病（TB）是由结核分枝杆菌（Mtb）引发的呼吸道慢性传染性疾病，对人类的危害已有数千年历史，在新冠病毒（COVID-19）流行前，它是第一大传染性疾病。当前，针对结核病的治疗，一线用药非常少，只有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。尽管四药联用，6个月的疗程方案对于药物敏感性结核病（DS-TB）的治愈率较高，可达85%，但是它们对于多重耐药性结核病（MDR-TB）和广泛耐药性结核病（XDR-TB）的治愈率大幅度下降，治疗周期更长，多达数年之久。尽管这些药物可以通过抑制Mtb的细胞壁生物合成，蛋白质合成和能量代谢的作用机制直接杀死Mtb，但是，随着Mtb基因突变以及免疫逃逸机制的出现给耐药结核病的治疗带来了更大的挑战。因此，研发新靶点新机制的抗结核药物迫在眉睫。

近些年，宿主导向治疗（host-directed therapy，HDT）成为了一种新的有效的辅助治疗TB的策略。它主要是针对宿主靶蛋白，通过调节宿主对Mtb各种免疫通路，消除病原体带来的免疫逃逸，提升宿主的保护性免疫反应，主要包括产生活性氧和活性氮中间体，同时减少过度炎症反应导致的肺部组织损伤。宿主导向抗结核疗法引起了药物化学家的广泛关注，然而，宿主导向的靶点与小分子匮乏，如何发现新的宿主导向靶点，以及小分子调节剂是当前研究的热点与难点。研究表明，金属依赖蛋白磷酸酶PPM1A参与多种生理过程的调节，它在转录调控、细胞增殖和凋亡中起着至关重要的作用，并被认为与肺癌、膀胱癌和乳腺癌等的发生发展密切相关。而且，进一步发现它与某些自身免疫性疾病，神经退行性疾病以及感染性疾病相关。

2022年，上海药物所杨伟波课题组与加拿大Jim Sun教授合作，在天然产物血根碱的基础上，通过仿生模块化策略和功能导向合成方法，设计并合成了高选择性的PPM1A抑制剂SMIP-30为HDT治疗结核病提供了有效的策略（Cell Chem. Biol. 2022, 29, 1126-1139）。然而，靶向磷酸酶PPM1A的小分子抑制剂SMIP-30的活性与选择性不够、构效关系（SAR）以及成药性不清晰。为了解决上述难题，以课题组前期原创分子SMIP-30为先导化合物，对其进行结构改造与优化，进一步提高其活性与选择性，随后对其进行初步成药性评价，探讨化合物在宿主细胞中的作用机理，进一步评估最优化合物在动物体内的抗TB效果。

在本项研究中，化合物SMIP-031能够剂量依赖性地降低感染巨噬细胞中的结核分枝杆菌（Mtb）负荷。SMIP-031具有比SMIP-30更高的安全性，它能诱导S403-p62的磷酸化，增加自噬标记物LC3B-II的表达，来有效激活细胞自噬实现Mtb的降解。此外，SMIP-031还具有比SMIP-30更好的药代动力学特征和口服生物利用度（F = 73.7%），在小鼠模型中无明显毒性反应，并能显著降低感染小鼠脾脏中的Mtb负荷，为宿主导向疗法治疗结核病提供了重要的参考。

上海药物所杨伟波研究员、不列颠哥伦比亚大学Jim Sun教授为论文通讯作者，罗成研究员对本项工作给予了大力支持。该研究项目得到了国家自然科学基金委和上海市科委等项目的资助。

图1 新型PPM1A 的小分子抑制剂发现

全文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00513