中科院上海药物所徐华强领衔国际团队攻克世界级难题
最强激光照亮阻遏蛋白信号奥秘
《自然》今发表这一研究成果，为开发高效低毒靶点药物奠定理论基础

    本报讯（记者　徐瑞哲）中科院上海药物所研究员徐华强领衔28个实验室组成的国际交叉团队，利用世界上最强的X射线激光，成功解析“信号兵”蛋白的复合物晶体结构，攻克了细胞信号传导领域的世界级科学难题。这项突破性成果，今天凌晨以长文形式率先在线发表于国际顶级学刊《自然》上。

　　2012年诺贝尔化学奖颁给两位美国科学家，表彰他们在G-蛋白偶联受体（GPCR）信号传导领域做出的重要贡献。这一研究成果揭开了人体信息交流系统的秘密，即身体如何感知外部世界，并将这些生物信号通过下游的G-蛋白发送到细胞，具有划时代意义。徐华强解释说，“GPCR是目前最成功的药物靶标，迄今40%左右的上市药物都以GPCR为靶点。”

　　然而，GPCR信号传导领域还有一个重大问题悬而未决，即GPCR如何激活另一条信号通路——阻遏蛋白的信号通路，这一直困扰着结构生物学科学家。事实上，G-蛋白和阻遏蛋白这两个“信号兵”，构成了GPCR下游的两条主要信号通路。“在调节GPCR功能的过程中，阻遏蛋白和G-蛋白分别扮演‘阴’和‘阳’的角色。”徐华强介绍，GPCR能激活G-蛋白的信号通路，而阻遏蛋白最终可以阻止G-蛋白向下游传递信号。近年研究表明，阻遏蛋白还能作为独立的信号传导蛋白，广泛参与多种细胞生理活动，调节与G-蛋白通路不同的生理功能，比如人体感官功能和神经活动。

　　过去10年间，徐华强领导的团队一直致力于解析“视紫红质”与“阻遏蛋白”复合物的晶体结构。视紫红质是一个经典的GPCR，可以感应到光信号，激活视觉功能。然而，获得高分辨率的复合物图像需要攻克很多技术难关。

　　在交叉团队协同下，科学家通过“超级激光”给蛋白质晶体“拍片子”，他们采用世界上最亮的X射线自由电子激光技术，用较小的晶体样本得到了高分辨率的两者复合物晶体结构。这一结构揭示，阻遏蛋白与GPCR的结合模式，与G-蛋白与GPCR的相互作用截然不同，为深入理解GPCR下游信号传导通路奠定了基础。据悉，这也是运用自由电子激光技术获得的首个蛋白质复合物结构，展示了新技术在结构生物学领域的强大应用前景。

　　专家认为，这一研究为开发选择性更高的药物奠定了理论基础。徐华强表示，在药物发现领域，对药物靶点蛋白的结构与功能关系理解越深，开发出高效低毒药物的几率越大。因此，选择性“瞄准”GPCR其中一条信号通路的药物，也就是激活或抑制“G-蛋白”、“阻遏蛋白”的信号通路，可能具有更好的疗效。

　　据了解，这个研究项目由全世界众多研究机构的多领域专家合作完成，包括中科院上海药物研究所、美国温安洛研究所、上海科技大学、美国南加州大学等中外学者，以及其他来自美国、德国、新加坡、加拿大、瑞士、爱尔兰等国60余名科学家。

（原载于《解放日报》 2015-07-23 第10版 科教卫体)