趋化素（chemerin）是一种重要的脂肪因子，参与调控脂质代谢和胰岛素敏感性，与肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生发展密切相关。同时，趋化素还能介导免疫细胞定向迁移至炎症部位，参与机体抵御病原入侵、维持稳态和修复组织损伤等重要生理过程，在炎症与代谢之间发挥“桥梁”作用。趋化素的生物学效应由其受体介导，包括CMKLR1和GPR1。其中，CMKLR1作为一种典型的G蛋白偶联受体（GPCR），通过G蛋白信号通路驱动脂质代谢与炎症反应，而GPR1则是一种非典型的GPCR，依赖于阻遏蛋白（arrestin）介导的信号通路和受体内吞，清除过量的趋化素。趋化素及其受体通过这种“经典激活—非典型平衡”的双重机制，在代谢平衡和炎症反应调控中发挥关键作用，但相关分子机制一直未被明确阐明。

近日，中国科学院上海药物研究所、国科大杭州高等研究院吴蓓丽课题组联合临港实验室朱亚课题组、上海药物所赵强课题组，上海科技大学水雯菁课题组和上海药物所谢岑课题组，在趋化素受体的功能调控机制研究中获得突破性进展。研究人员聚焦GPR1的功能调控机制，解析了该受体与趋化素及不同β-arrestin（β-arrestin 1或β-arrestin 2）的复合物结构，以及无趋化素结合的GPR1与β-arrestin 1的复合物结构。基于这些蛋白质结构，并结合质谱与受体功能实验，首次全面阐释了阻遏蛋白对趋化素受体GPR1的功能调控分子机制，极大拓展了对GPCR非典型信号转导和调控的认识与理解。相关研究论文以“Noncanonical agonist-dependent and -independent arrestin recruitment of GPR1”为题，于北京时间2025年11月21日在国际顶级学术期刊Science发表。

研究人员发现，被趋化素激活后，GPR1通过至少四种方式与β-arrestin 1结合，体现了两者从“预结合”到“稳定结合”状态的动态过程。这是首次在原子水平阐明一种GPCR与arrestin相互作用的动态调控模式，为理解阻遏蛋白介导受体脱敏及内吞的分子机制提供了重要信息，同时也提出了靶向多种构象状态开展药物研发的必要性，将促进开发特异性靶向阻遏蛋白信号通路的新型偏向性药物。

GPR1与β-arrestin 1和β-arrestin 2的结合能力相近，但两种阻遏蛋白对GPR1信号转导和生理功能的调控作用不同。研究结果显示，不同于β-arrestin 1通过多种方式与GPR1结合，β-arrestin 2与GPR1结合时，主要采取一种有助于受体内吞和信号转导的结合模式，这些不同的作用模式可能为两种阻遏蛋白迥异的调控作用提供了分子基础。

此外，研究人员发现细胞膜的一种主要脂质成分——胆固醇对于GPR1与β-arrestin 2的结合至关重要，该脂分子通过与两者同时作用稳定复合物的构象，而对于β-arrestin 1的结合则没有影响。这些发现促进了对于两种阻遏蛋白在GPCR信号转导中功能分化的认识，并为靶向特定阻遏蛋白介导的信号通路研发新型药物提供了线索。

包括GPR1在内的众多GPCR不仅可被激动剂激活后内吞，还可在非激活状态下内吞，这是GPR1清除不同活性趋化素（激活型趋化素和非激活型趋化素）以维持其功能动态平衡的关键机制，但相关分子机理不明。研究人员通过结构和功能研究发现，不与趋化素结合时，GPR1的构象处于非激活状态，这使 β-arrestin 1通过一种全新的模式与其结合。质谱分析的结果显示，非激活的GPR1的C端区域具有较高的基底磷酸化水平，促进了受体对阻遏蛋白的招募及其内吞。

同时，发现内源性脂肪酸——棕榈油酸和棕榈酸通过介导非激活态GPR1与β-arrestin 1的结合，协助GPR1在没有激动剂激活的状态下内吞，提示该类脂分子对于GPR1清除非激活型趋化素发挥调控作用。研究人员进一步检测脂肪细胞中的脂质含量，发现在高脂环境下CMKLR1促进脂肪代谢，降低了脂质积累，而GPR1通过清除非激活型趋化素促进CMKLR1激活，从而辅助脂质代谢。

这项研究首次揭示了GPR1作为“清道夫受体” 的分子全貌，该受体通过阻遏蛋白偏向性信号和脂质辅助的内吞机制精细调控趋化素信号稳态。同时，提出了趋化素受体CMKLR1和GPR1对脂质代谢的协作调控机制。这些发现不仅拓展了对于GPCR信号转导机理的认识，也为肥胖、代谢性炎症等疾病的精准干预提供了新的线索和潜在靶点。

研究论文的第一作者包括临港实验室博士生蔡恒、国科大杭州高等研究院博士生林晓文、赵乐琛和何茂洲副研究员、上海科技大学博士生余洁和张冰洁副研究员，以及中国科学院上海药物研究所博士生马元娣。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、上海市“科技创新行动计划”、国科大杭州高等研究院等经费支持。

图片：GPR1与阻遏蛋白的复合物结构示意图。趋化素受体GPR1在脂肪代谢和炎症反应中发挥重要作用，是肥胖和炎症的潜在药物作用靶点。图中GPR1与阻遏蛋白的不同的复合物结构用蛋白质表面图表示，GPR1为橙色，β-arrestin 1和β-arrestin 2分别为蓝色和绿色，激活型趋化素和非激活型趋化素分别为浅蓝色和灰色。（图片由中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组提供）