近年来，随着膳食结构与生活方式的转变，代谢相关脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）发病率持续攀升，已成为肝细胞癌增长最快的病因之一，对人类健康构成严峻挑战。MASH的病理特征主要包括脂质累积、炎症和纤维化，其中脂质沉积是疾病进展的关键起点。目前，获FDA批准用于MASH治疗的药物仅有瑞司美替罗与司美格鲁肽两种，疗效和适用范围仍有限，对MASH新病理机制解析和创新治疗策略开发提出急迫需求。

2025年10月22日，中国科学院上海药物研究所李静雅研究员、南发俊研究员团队与吉林大学第一医院丁艳华教授团队联合在 Cell Metabolism 在线发表题为“The enedioic acid analogue 326E alleviates metabolic dysfunction–associated steatohepatitis via dual targeting at ACLY and PPARα” 的研究论文。该成果系统揭示了研究团队自主研发的候选药物 326E（又名BGT-002） 的作用机制与临床前、临床验证结果，为MASH治疗提供了新的思路。

研究发现，ATP依赖的柠檬酸裂解酶（ACLY）在MASH患者肝组织中高表达，其水平与病理严重程度呈正相关。团队基于此开发的ACLY抑制剂326E，在啮齿类及非人灵长类MASH模型中均显著改善肝脂肪变性、炎症反应和纤维化。在老年食蟹猴MASH模型中，研究团队发现，连续18周给药后，肝脂肪含量平均下降超过65%，脂肪变性、炎症及纤维化的响应率分别为100%、50%和80%。进一步的Ib/IIa期随机、双盲、安慰剂对照临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT06491576）显示，MALSD患者每日口服326E一次，药代动力学表现良好（半衰期约85–101小时），并具有良好的安全性。经过28天治疗，血清转氨酶、γ-GGT及炎症标志物hs-CRP水平均有不同程度下降，提示326E在临床转化中的潜力。

深入的机制研究揭示，326E在肝细胞内经超长链脂肪酸酰基辅酶A合成酶1（ACSVL1）转化为活性形式326E-CoA，后者可竞争性结合ACLY的CoA结合口袋，从而抑制胆固醇和脂肪酸的从头合成，减轻肝内脂质累积。与此同时，利用PPARα缺失小鼠、表面等离子体共振（SPR）、氢氘交换（HDX）及核磁等多手段实验，研究团队确认了326E的双靶协同作用模式，即326E-CoA可以通过非经典方式与过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的配体结合结构域相互作用，激活其下游脂质分解相关基因转录，促进线粒体功能增强；并且证明了与单纯PPARα激动剂相比，326E通过同时抑制ACLY，有效避免由于PPARα激动诱导脂质合成反馈性增加的风险，实现肝脏脂质代谢的整体改善。

总体而言，本研究揭示了326E作为新型ACLY/PPARα双效调节剂改善MASH的机制。临床前与早期临床研究均显示出良好的疗效与安全性，为MASH治疗提供了新的候选策略。

上海药物所谢治富副研究员、成龙博士（现为美国密歇根大学博士后）、宋高磊博士和吉林大学附属第一医院胡月博士为本文的第一作者，上海药物所李静雅研究员、南发俊研究员和吉林大学附属第一医院丁艳华教授为共同通讯作者。同时，该项工作还得到了上海药物研究所李佳研究员、谢岑研究员、张乃霞研究员、陈笑艳研究员、罗成研究员等团队的大力支持。该研究得到了国家自然科学基金青年基金（A）类、国家自然科学基金重大研究计划集成项目和培育项目、国家自然科学基金面上项目、四大慢病重大专项、中国科学院战略性先导科技专项（B类）及上海市“科技创新行动计划”自然科学基金项目、吉林省创新能力建设基金等资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.011

326E改善MASH的作用机制图

（供稿部门：李静雅课题组、南发俊课题组）