2025年3月2日，中国科学院上海药物研究所柳红团队联合杨财广团队在国际学术期刊Angewandte Chemie International Edition上发表了题为“Discovery of Covalent and Cell‐Active ALKBH5 Inhibitors with Potent Antileukemia Effects In Vivo”的研究论文，并入选“Very Important Paper”。该团队在ALKBH5小分子抑制剂发现方面取得突破——发现了一种靶向ALKBH5 Cys200的共价抑制剂，并开展体外、体内抗肿瘤活性研究及化学生物学手段进行靶标验证，阐明了ALKBH5共价抑制剂发挥抗急性髓系白血病作用机制，为RNA表观遗传领域的精准化学调控提供了新的指导思路。

柳红团队长期致力于组蛋白和RNA表观遗传药物研发并取得了系列成果。针对组蛋白去乙酰化酶HDAC、SIRT以及组蛋白去甲基化酶LSD1、甲基转移酶NSD2等表观遗传靶标进行小分子抑制剂发现工作，发现了多个活性先导化合物（J. Med. Chem. 2024, 67, 15220; J. Med. Chem. 2022, 65, 4335; J. Med. Chem. 2022, 65, 1243; J. Med. Chem. 2019, 62, 3898）。其中，LSD1抑制剂LH-1802正在开展针对急性髓系白血病以及骨髓增生异常综合征的I期临床研究。同时，在RNA表观遗传靶标FTO方面，柳红团队与杨财广团队合作发现了一类具有酰腙骨架的新型FTO抑制剂，并在体外和体内展现了显著的抗白血病活性。(J. Med. Chem. 2025, 68, 2742)。

本项研究中，研究团队通过靶向ALKBH5的非催化位点Cys200残基进行共价药物设计，从而干扰底物与ALKBH5结合发挥抑制作用。通过前期筛选及构效关系研究，发现以马来酰亚胺作为共价弹头的优选化合物18l，并通过质谱验证以及突变试验证实了18l是通过共价修饰Cys200抑制ALKBH5活性，且该种修饰可阻止底物结合ALKBH5。该化合物表现出强效的ALKBH5抑制活性和较好的选择性，在针对AML的体外和体内药效学研究中显示出优秀的抗肿瘤作用。通过CETSA、DARTS以及基于ABPP的化学蛋白质组学等多种化学生物学手段进行了深入的作用机制验证，阐明了ALKBH5抑制剂18l发挥抗AML作用的机制，为RNA表观遗传领域的精准化学调控提供了新的指导思路。   

图1 新型ALKBH5共价抑制剂的发现及作用机制研究

上海药物所柳红研究员、杨财广研究员、李淳朴研究员为本论文共同通讯作者，上海药物所博士研究生吴恒搏、赖淦强、程瑞翔为本论文共同第一作者。该项工作得到了上海药物所周虎研究员的支持。该项研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院青年创新促进会的资助。

　　全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202424928

（供稿部门：柳红课题组；供稿人：李淳朴）