上海药物所李佳课题组揭示AMPK促进DNA双链损伤修复的新机制

　　 
　　2021年2月16日，中国科学院上海药物研究所李佳研究员和臧奕研究员共同在国际知名期刊Cell Reports杂志上在线发表了题为“AMPK-Mediated Phosphorylation on 53BP1 Promotes c-NHEJ”的研究成果。该项研究首次深入阐明了AMPK促进DNA双链损伤修复的作用方式以及具体机制，发现了AMPK通过对新底物53BP1的磷酸化修饰促进c-NHEJ修复，从而维持基因组的稳定性。
　　单磷酸腺苷激活的蛋白激酶AMPK是细胞中重要的能量感受器和调节器，在调控糖脂代谢、细胞生长、细胞极性、细胞有丝分裂和细胞凋亡等多种生命活动中发挥着重要作用。近年来，陆续有报道指出AMPK可能参与DNA损伤修复这一重要的生命过程，但具体作用机制不明。
　　
　　AMPK被招募到DSB位点并促进c-NHEJ修复
　　DNA双链断裂（DSB，DNA double-strand break）是所有DNA损伤类型中最为严重的损伤，能引起细胞凋亡与染色体结构变化。DNA双链断裂损伤修复（DSBR，DNA double-strand break repair）的调控与肿瘤发展、肿瘤化疗与耐受息息相关。在本项研究中，科研人员在此修复类型中对AMPK的生物学功能进行了进一步细致的考察。
　　研究团队发现，在DSB发生时，AMPKα2催化亚基会被迅速招募到损伤位点，且AMPKα1/α2双催化亚基的敲除会引起DSB修复效率下降以及细胞电离辐射敏感性增高，进一步确证了AMPK参与DSBR。深入研究其参与的具体修复方式，科研人员发现AMPKα催化亚基的缺失会导致非同源末端连接（c-NHEJ）修复活性下降，以及在B细胞成熟过程中的依赖于c-NHEJ的抗体类别转换重组（CSR）的缺陷。在进一步的机制研究中，科研人员发现，AMPK可通过磷酸化调控DSB损伤修复中的关键蛋白53BP1，促进其在损伤修饰位点H4K20me2的稳定聚集，以及招募下游效应蛋白RIF1启动通路，该磷酸化调控在促进修复完成和维持基因组稳定性中发挥重要作用。
　　
　　AMPK介导的53BP1-Ser1317位点的磷酸化促进DNA损伤修复和基因组稳定性　　
　　本研究不仅揭示了AMPK参与DNA损伤修复调控的新机制，并且丰富了AMPK的下游调控网络和53BP1的上游修饰调控，激励着科研团队进一步探索AMPK在能量代谢和DNA损伤修复之间的联系。
　　上海药物所的博士研究生江越菁、董莹为本文的共同第一作者。上海药物所是本研究的第一完成单位。该项工作得到了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所孟飞龙研究员，上海药物所谭敏佳研究员、黄敏研究员以及浙江大学黄俊教授的帮助。该研究获得了国家自然科学基金、国家杰出青年科学基金、上海市“科技创新行动计划”和中国科学院王宽诚人才奖的资助。
　　（供稿部门：李佳课题组；供稿人：臧奕）