STTT | 上海药物所合作发现新型抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂

　　由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的COVID-19全球大流行已持续三年，给人们的日常生活带来了巨大而深远的影响，且目前奥密克戎亚系分支仍在不断产生变异，持续威胁着人们的生命健康。因此，针对SARS-CoV-2的疫苗和抗病毒药物的研发仍具有重要的研究价值。
　　3C样蛋白酶(3C-like protease, 3CLpro)是冠状病毒复制周期中一类非常关键的半胱氨酸蛋白酶，其负责多聚蛋白前体(pp1a和pp1ab)上11个位点的切割，以释放病毒生命周期所必需的多种非结构蛋白。因此，开发3CLpro抑制剂阻断其蛋白水解活性，可以有效地干扰病毒的复制，从而达到抗病毒的效果。目前，已有四种靶向3CL蛋白酶的药物上市，为新冠的防治提供了新的解决方案。
　　近日，中国科学院上海药物研究所周宇研究员、李佳研究员团队联合临港实验室臧奕研究员、武汉病毒所张磊砢研究员和上海药物所苏海霞/许叶春研究员团队，在抗新型冠状病毒药物研究中取得了重要进展，发现一类结构新颖、非拟肽非共价的小分子抗SARS-CoV-2候选化合物。相关研究成果于5月22日在国际知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表题为“Discovery of novel non-peptidic and non-covalent small-molecule 3CLpro inhibitors as potential candidate for COVID-19 treatment”的通讯文章，全面介绍该类小分子抑制剂的研究进展。
　　新冠疫情爆发后，上海药物所紧急成立了抗疫攻关团队，并针对SARS-CoV-2病毒复制的关键靶标3CLpro、PLpro和RdRp构建了体外快速筛选体系，并完成了约548万样次实体化合物高通量筛选，发现一批具有潜在抗新冠病毒活性的先导化合物(Protein & Cell, 2023, 14, 17–27)。本项研究中，研究人员以此为基础，采用基于结构的药物设计策略，经过系统的结构优化，最终发现了结构新颖、非拟肽非共价的3CLpro小分子抑制剂JZD-07，在分子和细胞水平测试中具有良好的抗SARS-CoV-2活性；并在K18-hACE2小鼠感染模型中，300 mg/kg BID剂量下可显著降低肺部病毒载量，为进一步靶向3CLpro的新型候选药物发现奠定了良好的基础。
　　 
图1. 新型非拟肽非共价3CLpro抑制剂的发现
　　上海药物所-上海科技大学/临港实验室联合培养博士研究生姜智冬、上海药物所-沈阳药科大学联合培养博士研究生冯勃、武汉病毒所博士后张宇旻和上海药物所-南京中医药大学联合培养硕士研究生聂添情为该论文共同第一作者。上海药物所周宇研究员、临港实验室臧奕研究员、武汉病毒所张磊砢研究员和上海药物所苏海霞副研究员为该论文共同通讯作者。
　　该项工作得到了上海药物所李佳研究员、柳红研究员、许叶春研究员和武汉病毒研究所肖庚富研究员的鼎力支持和指导。并获得了国家自然科学基金、上海药物所专项研究项目、临港实验室求索杰出青年计划等项目的资助。

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（供稿部门：李佳课题组、周宇课题组）