2024年10月25日，中国科学院上海药物研究所陆晓杰课题组联合郑明月课题组合作在国际知名期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了题为“Enhancing the Predictive Power of Machine Learning Models through a Chemical Space Complementary DEL Screening Strategy”的研究论文。该研究提出通过整合亲和力筛选和光交联筛选，以增强DEL化合物库的“化学空间”多样性，同时，将DEL技术与人工智能（AI）相协同，共同促进药物的发现。

DEL技术具有高通量、操作简便、样品需求量少、筛选成本低、筛选流程快等特点，已成功用于发现多种治疗靶点的新型抑制剂，并成为首次寻找活性物质的合理选择。然而，DEL技术存在明显局限性，如较难实现功能性筛选，数据处理中存在假阳性信号，对化合物库质量要求高。

图1. DEL亲和力筛选和酶切光交联筛选

人工智能技术的兴起为各个领域带来了广泛的应用机会，尤其是在药物发现中， DEL技术展现了独特的优势。除了传统的亲和力筛选外，光交联筛选也是DEL筛选中常用的筛选方法，该方法不仅可以识别通过亲和筛选富集的高亲和力分子，还能发现那些通常被亲和筛选忽视的中等亲和力小分子。然而，与通常需要两到三轮洗脱的亲和筛选不同，光交联筛选仅进行一轮洗脱。这一限制降低了光交联筛选数据中富集信号的扩增效果，使得数据分析变得困难。因此，理论上将这两种方法结合起来，可以通过DEL分子更全面地表征靶点结合信息。这种互补性使得光交联筛选成为DEL筛选方法的一种强大补充。

图2. DEL筛选数据分析及模型优化过程

在本项研究中，研究人员基于BRD4、p300和WDR5三种蛋白的DEL筛选数据，分别从数据化学空间互补性、训练模型的选择、联合模型及协同模型的建立等方面进行了研究探讨，最终基于具有化学空间互补性的两种DEL筛选数据，构建了针对特定蛋白的小分子预测模型，并成功发现了针对BRD4和p300靶标的先导化合物，展现出良好的药物开发潜力。这一成果为针对未充分探索的靶标提供了新的药物发现途径。

该研究策略为药物化学优化提供了一种新的思路，尤其在通过DEL筛选发现的活性化合物难以进一步优化时，为潜在药物候选物的开发与完善提供了机会。随着AI技术的快速进步，DEL技术将能够提供高通量且一致性良好的数据，特别是在未充分探索的靶标蛋白领域。DEL技术与AI的结合，为药物发现开辟了全新的、具有吸引力的研究方向。

上海药物所博士研究生索延瑞、苏州阿尔脉生物科技有限公司钱旭为本文的共同第一作者。上海药物所陆晓杰研究员、郑明月研究员为论文通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。

全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01416