2025年12月2日，中国科学院上海药物研究所柳红研究员团队，联合中国药科大学/兰州大学于烨教授团队和复旦大学服部素之教授团队，在Nature Communications上发表题为“Understanding interspecies drug response variations between human and rodent P2X7 receptors”的研究论文。该工作系统阐明了人类与啮齿类动物在P2X7受体药物响应上的物种差异机制，从结构与药理学层面解析了其分子基础，并进一步构建了规避上述差异的人源化转基因动物模型，用于预测靶向P2X7受体药物的体内药效和副作用，对实现更加精准、高效的药物发现具有重要意义。

P2X7受体是一种由细胞外ATP激活的非选择性阳离子通道，广泛参与炎症、神经免疫调控等生理病理过程，是当前药物开发的热门靶点。然而，人类与啮齿类动物之间P2rx7基因序列的差异，是造成配体对不同物种P2X7受体调控效应显著不同的重要原因。这不仅对P2X7化合物的理性设计构成了巨大挑战，也增加了靶向该受体候选药物从临床前研究向临床转化的难度。

该研究基于对P2X7受体PCP结合位点结构刚性及分区特征的认识，合理设计并合成了小檗碱类似物PSFL1191及其手性异构体PSFL1190。研究发现，尽管PSFL1190与PSFL1191仅存在手性差异，但其对P2X7受体的表观亲和力相差超过50倍。PSFL1191对人源P2X7受体具有显著抑制作用（IC₅₀=0.248±0.017μM），而对小鼠和大鼠P2X7受体的抑制效果较弱。这一特性使其成为解析P2X7受体种属差异研究的重要化学小分子探针。

通过冷冻电镜（cryo-EM）结构解析，团队发现存在种属差异的PSFL1191和不存在种属差异的JNJ-54175446均结合于P2X7受体的PCP结构域，PSFL1191的结合位点位于PCP深处，即PCP1亚位点，JNJ-54175446的结合位点靠近PCP中部位置，由PCP2亚口袋容纳。二者进入PCP结构域的深浅差异，构成了其物种响应差异的重要结构基础。

进一步的序列比较与功能验证表明，PCP1中丙氨酸A312是导致PCP位点存在种属差异的关键氨基酸，并证实mP2X7^A312V突变可显著改变PSFL1191等结合于PCP位点的P2X7抑制剂的物种选择性。基于此，研究团队构建了P2rx7^A312V/A312V人源化小鼠模型。在该模型中，PSFL1191对巨噬细胞介导的细菌清除与创伤愈合产生了明显调节效应，而在野生型小鼠中上述效应并不显著。这证明P2rx7^A312V/A312V小鼠模型是评估物种特异性P2X7受体抑制剂体内效应的有效工具。

该研究以PSFL1191和JNJ-54175446为探针，从结构与药理层面揭示了P2X7受体种属药效差异的分子机制，并进一步开发了P2rx7^A312V/A312V人源化小鼠评价模型，为存在种属差异性P2X7抑制剂的体内有效性和安全性评估提供了新的研究方法。

中国药科大学郭常润、复旦大学盛丹琪、上海药物所李纪元和中国药科大学李天天为该论文的共同第一作者，中国药科大学/兰州大学于烨教授、上海药物所柳红研究员和复旦大学服部素之教授为共同通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等多项资助。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65847-0

图-人类与啮齿类动物之间P2X7受体抑制剂种属差异的作用机制及其差异消除小鼠模型的构建

（供稿部门：柳红课题组）