2024年11月19日，中国科学院上海药物研究所耿美玉研究团队在Cell Discovery在线发表了题为“Sodium oligomannate disrupts the adherence of Rib^high bacteria to gut epithelia to block SAA-triggered Th1 inflammation in 5XFAD transgenic mouse”的研究论文。深入研究发现，GV-971通过直接与Rib黏附蛋白的GIANLDKL氨基酸区域结合，阻断Rib^high-L.m菌株与肠道上皮细胞的黏附，纠正过量乳酸的积聚，抑制GPR81-NFkB介导的SAA的产生，最终缓解Th1细胞引起的炎症反应，进一步回答了GV-971抑制外周炎症进而抑制神经炎症的机制。

甘露特钠胶囊（GV-971）是2019年在中国附条件获批上市、用于治疗轻中度阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的中国原创新药。GV-971上市后给中国AD患者带来具有临床价值的治疗获益。2019年耿美玉研究团队在Cell Research发表文章，首次提出并揭示了GV-971通过调节肠道菌群、抑制外周炎症、减少中枢神经炎症、发挥治疗AD的作用机制（Cell Res. 2019 Oct;29(10):787-803）。之后，美国华盛顿大学David Holtzman教授与芝加哥大学Sam Sisodia教授两个实验室背对背、独立验证了GV-971重塑肠道菌群、抑制神经炎症、改善认知功能障碍的作用特点，相关研究联合发表在2024年的Molecular Neurodegeneration (2024 Feb 17;19(1):18)上。尽管如此，GV-971具体通过调节哪些特定菌群、抑制哪些特定靶点及信号通路、进而抑制外周炎症和神经炎症、改善认知功能障碍的分子机制仍不十分清楚。

为了回答上述问题，耿美玉带领团队继续以5XFAD转基因小鼠模型为研究对象，发现富含Rib重复序列黏附蛋白基因的乳杆菌株（Rib^high-L.m.）在AD病程进展中发挥了关键作用，该序列黏附蛋白在AD患者菌群中富集也得到验证。机制研究表明，毒力因子Rib蛋白通过介导Rib^high-L.m.菌株与肠道上皮细胞黏附，引发代谢重编程，导致包括乳酸在内的大量代谢产物的增加。深入研究发现，过量的乳酸通过激活肠道上皮细胞GPR81-NF-kB轴线、刺激肠上皮产生血清淀粉样蛋白A（SAA），SAA则通过激活天然免疫细胞促进外周Th1等获得性免疫细胞活化。GV-971通过直接与Rib黏附蛋白的GIANLDKL氨基酸区域结合，阻断了Rib^high-L.m菌株与肠道上皮细胞的黏附，纠正过量乳酸的积聚，抑制GPR81-NFkB介导的SAA的产生，最终缓解Th1细胞引起的炎症反应，深入阐明了GV-971抑制外周炎症进而抑制神经炎症的机制。这项工作为深入理解GV-971靶向菌群的作用机制提供重要依据，为AD药物研发提供了全新设计理念，也为靶向肠道菌群的糖药物的研发提供了重要参考。 

GV-971靶向菌群的作用机制

上海药物所王薪懿博士和谢作权博士为本文的并列第一作者，通讯作者为上海药物所耿美玉研究员。上海交通大学附属第六人民医院郭起浩主任、上海药物所郑明月研究员、临港实验室蒋轶研究员、上海交通大学附属瑞金医院无锡分院王涛主任和上海药物所刘佳为本研究提供了重要协助。该项目得到国家基金委创新群体、上海市科技重大专项、临港实验室专项等基金的支持。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-024-00725-5