代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种以肝脏脂质过度堆积为起点的慢性肝病。随着病程进展，MASH可引发肝脏炎症、肝细胞损伤及纤维化重塑，最终可能导致肝硬化甚至肝细胞癌。尽管靶向抑制脂质从头合成的药物能够有效减少肝脏脂质积累，但其在阻止MASH进展方面效果不一，且全面抑制脂质合成可能因影响膜系统稳定性而导致细胞死亡，加剧肝脏损伤并推动MASH的进一步发展。有研究认为，特定的毒性脂质而非肝脏内总脂质负担，是MASH恶化的推动因子。

鞘脂代谢，尤其是其核心代谢产物神经酰胺，已被证明是脂毒性的关键分子。上海药物所谢岑课题组研究发现神经酰胺不仅直接损伤米色脂肪的产热功能（Nat Commun. 2015, 6: 10166.），还能影响肝脏脂质从头合成、糖异生和内质网应激（Nat Med. 2017, 23: 1298; Diabetes 2017, 66: 613; Hepatol Commun. 2022, 6: 3363）,该研究提示靶向鞘脂代谢通路可能成为MASH等代谢性疾病治疗的潜在干预手段。2025年2月26日，谢岑课题组、柳红课题组联合上海交通大学附属瑞金医院感染科谢青课题组于Cell Metabolism 上发表题为 "Hepatic sphingomyelin phosphodiesterase 3 promotes steatohepatitis by disrupting membrane sphingolipid metabolism" 的研究论文。

研究团队通过对不同MASLD队列和小鼠模型的鞘脂代谢谱进行脂质组学、转录组学及单细胞组学分析，发现肝细胞膜鞘脂代谢的紊乱，特别是神经酰胺的积累，是从单纯性脂肪肝（MASL）向MASH进展的核心代谢特征，鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）是该进程的主要驱动酶。敲除肝脏SMPD3显著改善了多种MASH动物模型的肝脏病理，而重新表达SMPD3则逆转上述效应。为深入探讨SMPD3影响MASH进展的分子机制，研究团队利用转录组学和蛋白组学分析，发现SMPD3主要定位于肝细胞膜小窝。小窝是富含胆固醇和鞘脂的质膜内陷，通过形成内体介导脂质等物质的摄取与转运，参与脂质网络的调节。细胞外囊泡（EVs）起源于晚期内体，SMPD3对EVs的生物发生至关重要。研究发现，SMPD3通过改变小窝区域鞘磷脂-神经酰胺代谢平衡，动态调节内体形成，促进小窝依赖的脂质摄取，推动肝脏脂质堆积；同时增强肝细胞促炎性和促纤维化EVs的生成与释放，引起了MASH进一步恶化。

研究团队还发现，SMPD3在正常肝脏中表达较低，但是在MASH阶段，DNA损伤通过抑制SIRT1活性而显著上调SMPD3的表达，抑制SMPD3活性能够有效缓解MASH相关病理表型，提示SMPD3为潜在的成因性靶标。鉴于SMPD3的表达受SIRT1调控，研究者推测同时激活SIRT1并抑制SMPD3或能产生协同治疗效果。通过小分子化合物双靶点设计及活性筛选，研究团队成功发现了一种兼具SIRT1激活和SMPD3抑制的双靶点先导化合物DC17，该化合物在多种MASH动物模型中表现出显著的治疗效果，且优于单靶点药物，提示SIRT1-SMPD3轴作为MASH治疗协同靶点的潜力。

该研究揭示了SMPD3介导的肝细胞膜鞘磷脂代谢重编程是驱动MASH阶段神经酰胺蓄积的关键因素，发现SMPD3是连接脂质代谢紊乱、细胞损伤、炎症和纤维化等多种MASH核心病理过程的重要节点。该研究不仅为MASH治疗提供了潜在靶标和先导化合物，也指出未来MASH治疗在关注脂质积累总体减少的同时，更应向精准靶向特定脂质或代谢通路的策略转型。

上海药物所博士研究生江杰、高玉青博士，临港实验室王江研究员，瑞金医院黄燕博士、新华医院与上海药物所联合培养博士研究生杨荣为本文共同第一作者，上海药物所谢岑研究员、柳红研究员、刘雅萌副研究员及瑞金医院谢青教授为本文共同通讯作者。该项工作得到了美国国立卫生研究院Frank J. Gonzalez教授的大力支持，得到上海市第六人民医院陆炎研究员、上海药物所李静雅研究员、谢治富副研究员、高召兵研究员、夏冰清研究员、浙江大学孟卓贤教授、上海营养与健康研究所肖意传研究员的指导和帮助。该项工作获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、上海市科技重大专项等项目的资助。

原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00016-6

研究机制图

 （供稿部门：谢岑课题组）