2025年11月20日，中国科学院上海药物研究所陆晓杰课题组、廖苍松课题组、谭敏佳课题组和复旦大学周璐课题组在Journal of the American Chemical Society上发表了题为“Biocatalytic- and Chemoproteomic-Guided Discovery of PHGDH Inhibitor from Chemoenzymatic Promoted DNA-Encoded Libraries Selection Platform”的研究论文。该研究开发了一种用于DNA编码化合物库（DNA-Encoded Library, DEL）合成的化学酶促on-DNA反应，并结合化学蛋白质组学构建了可推广的快速靶标追踪与配体发现平台“FF tags-biocatDEL”。同时，该方法颠覆了传统DEL筛选的范式，即从DEL库结构出发，来寻找合适的筛选靶点，而非从靶点出发来确定筛选DEL库结构。这种“化学结构优先”的方法，为从现有DEL库中挖掘隐藏筛选价值提供了有效的方案。

在创新药物研发的漫长征途中，如何从海量化合物中快速、精准地找到与特定靶标结合的“钥匙”，一直是科学家们致力攻克的核心问题之一。DEL技术以其高通量筛选能力，已成为当今新药发现领域的主流平台之一。然而，传统的DEL技术也面临着自身瓶颈：筛选过程犹如“盲选”，高度依赖预先选定的纯化靶标蛋白，且靶标选择存在随机性，导致筛选成功率普遍不高。

在FF tags-biocatDEL平台，研究人员首先通过化学蛋白质组学，使用两种吲哚探针系统筛选了细胞内的靶点，并确定了磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）作为DEL筛选的潜在靶标。随后，根据探针结构设计合成了DEL01和DEL02，用于筛选PHGDH，最终发现了一个新型酶活性化合物，证明了FF tags-biocatDEL平台在快速发现抑制剂中的可行性。FF tags-biocatDEL平台成功构建了“组学指导-DEL构建-精准筛选”的完整闭环：通过化学蛋白质组学，在细胞水平实现了对潜在靶点的全景式扫描，从根本上克服了传统DEL筛选靶标匹配随机性强的瓶颈；同时创新性地引入生物催化反应，在保持DNA兼容性的前提下显著拓展了化合物库的结构多样性；最终通过多维度技术的融合，建立了高效匹配DEL与潜在靶标的筛选体系。该策略不仅显著提升了药物发现效率，还释放了DEL技术在难成药靶点领域的巨大潜力，可作为现有DEL技术的有效补充方法。

上海药物所硕士研究生张易炜、兰羽秋、博士研究生范儒枫和复旦大学博士研究生冯磊为本论文的共同第一作者，上海药物所陆晓杰研究员、廖苍松研究员、谭敏佳研究员和复旦大学周璐教授为本论文的共同通讯作者。本研究得到了中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、国家重点研发计划和上海市科委等项目的资助。

全文链接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.5c14634

图 FF tags-biocatDEL筛选流程示意图