疼痛，尤其是中重度慢性疼痛，是长期困扰临床与社会的顽疾。阿片类药物之所以仍被广泛使用，根本原因在于它们的镇痛强度与起效速度在很多场景中难以替代。但阿片类药物的代价同样清晰：呼吸抑制和成瘾等副作用，往往随着剂量上升而叠加出现，形成难以突破的临床困境。阿片类药物滥用与过量已演变为公共卫生危机，被称为“阿片危机”。阿片危机每年造成近10万人死亡，主要分布在北美和加拿大等地。在我国，随着老龄化加速以及肿瘤、术后和慢性疼痛患者数量增加，强效镇痛的临床需求持续上升；同时，阿片类药物在严格处方和分级管理体系下使用，使临床医生在镇痛充分性与用药安全性之间面临现实权衡。这种现实困境，使得开发高效低毒的阿片镇痛药物成为疼痛治疗领域亟需解决的关键问题和临床迫切需求。

传统阿片类镇痛药（如吗啡和芬太尼）通过占据受体的正构结合口袋启动信号；而正向别构调节剂（Positive allosteric modulators, PAMs）结合在受体的变构位点，给受体装上一个增益开关：当正构激动剂存在时，它提高受体对正构激动剂的响应效率，从而实现“等效镇痛、更低剂量”。这一策略备受关注的原因在于它天然指向减量增效，理论上也更有机会把副作用风险往下压。然而，PAM的概念并不新，真正限制其发展的是机制层面的未知。此前，百时美施贵宝公司通过高通量实体筛选已发现BMS-986187、BMS-986122等少数阿片受体PAMs，但普遍面临三个难题：效力不足、选择性不理想和分子作用机制不明确。

2026年2月11日，中国科学院上海药物研究所徐华强、高召兵团队，上海交通大学庄友文、张健团队，联合美国北卡罗莱纳大学教堂山分校 Bryan L. Roth 团队等多家单位，在国际顶级综合性期刊Science Advances在线发表了一项关于阿片类镇痛药物设计的重要研究成果“Structure-based design of an opioid receptor modulator for enhanced morphine analgesia”。研究团队通过结构导向成功设计研发出新型阿片受体变构调节先导分子MPAM-15。研究发现，MPAM-15与吗啡联用时可显著增强吗啡镇痛效应，使低一倍剂量的吗啡达到与高剂量相当的镇痛效果；同时，在等效镇痛条件下，吗啡引起的呼吸抑制与成瘾等剂量限制性不良反应未随镇痛增强而加重。这项工作为“阿片减量”的镇痛策略提供了更清晰的理论基础与更可操作的药物设计模板和思路。

为发掘阿片受体的变构调节新位点，研究团队首先利用冷冻电镜技术解析获得了BMS-986187和激动剂SNC80共结合下δOR-Gi信号复合物，以及BMS-986122和激动剂DAMGO共结合下μOR-Gi信号复合物的高分辨率结构，整体分辨率分别达到2.97 Å与2.65 Å（图1A-D）。结构分析表明，BMS-986187与BMS-986122在阿片受体中占据不同结合位点，否定了之前文献报道的基于药理学数据得到的两者结合相同位点的结论。其中，BMS-986187结合在δOR跨膜区近胞外侧TM2-TM4之间凹槽口袋，该位点在阿片受体家族之间较为保守；而BMS-986122结合到μOR近胞内侧ICL2上方口袋（图1E）。研究团队对两者结合位点皆通过放射性配体技术和BRET等多种分子药理学方法进行了确证。不仅如此，研究团队还找到了决定BMS-986187选择性结合δOR的关键氨基酸残基A123^3.27, 在μOR和κOR中对应的是异亮氨酸。基于此，研究团队将BMS-986187中的甲氧苄基部分替换为刚性更强的苯乙炔基，成功得到了对δOR具备高度受体亚型选择性的新型PAM，命名为DPAM1。

研究团队注意到，BMS-986122虽能增强μOR激动剂的效应，但总体PAM活性弱于δOR上的BMS-986187。于是，研究人员把目光转向一个更具潜力的方向：既然BMS-986187在δOR中占据的变构口袋在阿片受体家族中相对保守，是否可以借助这一区域的结构信息，设计出更强效的μOR的新型PAM。

沿着这一思路，研究团队保留关键药效骨架，并结合结构提示对疏水基团进行筛选优化；同时引入系统性的子结构检索、商业化合物库虚拟对接与实验验证迭代，从大量候选中筛出苗头化合物并逐步优化，最终得到MPAM-15（图2A-D）。细胞水平药理结果显示，相比BMS-986122与BMS-986187，MPAM-15在μOR上表现出更强的协同增强效应，是当前已知最为强效的μOR PAM；在以不同阿片受体的代表性正构配体进行评估时，MPAM-15对μOR 的功能偏好性至少达16倍（图2E）。

为了验证MPAM-15的结合构象与变构活性，研究团队解析了MPAM-15分别结合μOR和κOR的复合物结构，发现MPAM-15在μOR中占据的变构位点与此前提出的模型高度一致，并且在κOR中也可观察到相近的结合方式。这些证据共同支持：MPAM-15所利用的变构调控模式具有一定的受体家族保守性，这也解释了其在多个阿片受体上可表现出PAM活性（图2F-L）。研究人员进一步通过计算分子动力学模拟的数据提出，MPAM-15倾向于限制μOR在关键跨膜螺旋（尤其TM3）上的构象波动，将受体稳定在高效激活的构象状态，并使受体更偏向于μOR经典激活态的构象集合；这一过程与GPCR中高度保守的关键位点（N3.35）相关，并与钠离子口袋的构象在受体激活过程中的切换有关。

为探究MPAM-15的药效，研究团队在多种小鼠疼痛模型中开展了其对吗啡镇痛效应和副作用的评估。研究发现，MPAM-15与吗啡联用可以显著增强镇痛，使低剂量吗啡达到与更高剂量吗啡相当的镇痛效果（图3A-F）。药代动力学结果支持 MPAM-15具备良好的透脑性，为其在中枢疼痛调控中的作用提供了合理解释。在实现等效镇痛的给药条件下，研究团队观察到：与单用更高剂量吗啡相比，MPAM-15联用低剂量吗啡时，呼吸抑制与便秘并未出现相应程度的加重，整体表现更接近对照水平。对于成瘾行为，研究团队发现MPAM-15单独给药未显示奖赏效应；与吗啡联用时仍可观察到吗啡相关的成瘾性，但强度较同剂量吗啡单药呈减弱趋势（图3G-I）。总体而言，这些结果共同指向：MPAM-15更符合“减量增效”的定位，帮助把镇痛窗口往更安全的方向移动。研究团队还通过拮抗剂干预进一步验证了联用增效主要由μOR介导，这些研究结果为未来更精细化的适应症选择与联用策略提供了关键线索。

本研究的意义并不局限于阿片受体。作者进一步分析了76个含有保守位点 N3.35的A类GPCR结构（含AlphaFold预测结构模型），提示N3.35邻近区域可能普遍存在潜在变构口袋，并且N3.35的构象取向与受体激活状态相关。这意味着该项工作不仅为镇痛药研发提供新路径，也可能为其他GPCR靶点的变构药物设计提供可迁移的方法论。

本项研究进展是研究团队在阿片受体领域长期深耕的又一重要成果。2022 年，徐华强/庄友文团队联合谢欣团队、王明伟团队在《Cell》发表研究，首次解析了吗啡、芬太尼等经典阿片类药物与μOR的结合模式，揭示了不同阿片类药物的识别机制和信号偏向性调控规律，为信号偏向类阿片类药物的设计开发提供了精准模板。2023年，徐华强/庄友文团队联合Bryan L. Roth团队再次在《Cell》发表研究，通过解析阿片受体家族四个亚型（μOR、δOR、κOR、NOPR）与各自内源性阿片肽结合的高分辨率结构和系统性药理活性表征，阐明了阿片肽对不同受体亚型的选择性识别机制和通用激活模式，提出了“信使-信箱-效能”的配体识别模型，为基于内源性多肽的药物设计提供了结构基础。从揭示经典阿片类药物的结合和信号传导机制，到阐明内源性阿片肽的选择性调控规律，再到本次成功理性设计新型“减量增效”的PAM，实现阿片受体变构调节剂从高通量盲筛到理性设计的跨越。研究团队的系列工作层层递进，逐步深化了对阿片受体信号调控的分子机制网络认识，为该领域的药物研发提供了从理论基础到新型药物合理设计发现的完整解决方案。

本研究冷冻电镜数据在上海药物所高峰电镜中心收集。上海药物所王悦博士、罗平博士、许海燕博士、詹丽博士，上海交通大学在读博士生李明玉，以及北卡罗来纳大学教堂山分校Kensuke Sakamoto、Jing Wang、Xi-Ping Huang为本文的共同第一作者。上海药物所徐华强研究员、高召兵研究员，上海交通大学庄友文研究员、张健教授，以及北卡罗来纳大学教堂山分校Bryan L. Roth教授为论文的共同通讯作者。参与本次研究的还有上海药物所陆晓杰研究员、杨德华研究员、程曦研究员等。该工作获得了国家自然科学基金委、科技部重点研发计划、上海市科技重大专项/面上以及何享健青年科学家项目等经费资助。

文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea9832

图1. δOR–Gi–SNC80–BMS187与μOR–Gi–DAMGO–BMS122的冷冻电镜结构对比

A：所用配体的化学结构；B：定量比较两种PAM在不同阿片受体/不同激动剂条件下的变构“协同增效因子”；热图颜色越深表示协同越强。C–D：δOR复合物与μOR复合物的冷冻电镜密度与整体结构示意图；E：两个结构叠合后显示 BMS187与BMS122在受体中的结合口袋/方式并不相同；并结合突变数据支持各自关键相互作用位点。

图2. MPAM-15的药理学表征。A-D：MPAM-15的虚拟筛选及结构优化流程；E：MPAM-15 在四种阿片受体上的变构调节特性；F-L：MPAM-15结合μOR和κOR的冷冻电镜结构以及结合模式。

图3. MPAM-15显著增强吗啡镇痛效果，无明显副作用加剧。A：MPAM-15单独使用时在热板实验中的剂量依赖性镇痛效应；B-F：MPAM-15 与吗啡联合使用时在热板实验、甩尾实验以及福尔马林诱导的痛觉反应实验中均显著增强镇痛效应；G：条件位置偏好测试显示，MPAM-15与吗啡联用组的成瘾性评分较低，表明MPAM-15 未显著增加成瘾风险；H-I：MPAM-15与吗啡联合使用后显示该联合用药方案未加剧便秘（H），也未加重呼吸抑制（I）。

（供稿部门：徐华强课题组）