全球近三分之一G蛋白偶联受体结构出自上海，新药创制链条能级不断提升

　　张江“药谷”：夯实新药基础研究高地

　　■本报首席记者　许琦敏

　　今天，中国科学院上海药物研究所又一篇G蛋白偶联受体(GPCR)结构生物学论文登上英国《自然》杂志。自去年5月以来，来自张江综合性国家科学中心的生命科学重磅成果接连登上《自然》《细胞》等国际顶级学术刊物。全长胰高血糖素受体、人源大麻素受体、视紫红质素受体与休止蛋白复合物结构……一年不到，就解析出六个高难度G蛋白偶联受体(GPCR)结构，并快速向新药研发推进，这不得不说是张江“药谷”的独到优势。

　　成果井喷的背后，是上海科学家抓住历史机遇，引进世界级领军人才，及时搭建平台，不断优化整合资源的八年坚持。从2007年世界上第一个GPCR结构被“看清”至今，全球共发表45个GPCR新结构，其中近三分之一来自张江。如今，上海张江已与美国斯坦福大学、斯克里普斯研究所一起，成为全球三大GPCR研究中心之一。

　　果断出手抓机遇，八年崛起GPCR研究高地

　　GPCR是人体内的一个蛋白质大家族，有826个成员。据统计，在目前全球治疗性药物市场中，靶向GPCR药物占比高达27%，该类别药物在2011-2015年间销售额约8900亿美元。

　　由于GPCR针脚般七次跨膜的结构太不稳定，直到2007年，科学家才找到办法，利用同步辐射光源，第一次解析出它的清晰结构。这开启了GPCR研究的新时代。

　　位于张江的中国科学院上海药物研究所看到了这一历史性机遇。中国科学院院士、药物所所长蒋华良介绍，2007年起，他们着手引进领军人才。2010年，引入世界著名结构生物学家徐华强，成立受体结构与功能研究中心。2011年，药物所先后引进GPCR研究泰斗、美国斯克里普斯研究所雷蒙德·斯蒂文斯教授，以及他的两位高徒吴蓓丽和赵强。同时，所里有20多个相关课题组整合到这个中心，为GPCR研究搭建起从结构生物学到新药研发的“绿色通道”。

　　很快地，在这一平台之上，一篇篇高水平GPCR研究论文接连登上　《细胞》《自然》《科学》。与此同时，这些成果迅速被用于新药研发。2013年，吴蓓丽在《科学》发表协助HIV入侵人体的细胞趋化因子CCR5的三维精细结构，论文发表前就已开始新药筛选，如今该抗艾滋病候选药物即将完成临床前研究。

　　2011年起，上海科技大学iHuman研究所、复旦大学药学院、浙江大学，以及位于张江“药谷”的十几家制药公司陆续加入平台，形成了一个贯通产学研的GPCR研发联盟。迄今，该联盟共发表13个GPCR高清结构，占全球所有发表结构的近三分之一。

　　螺旋式上升，提升新药创制链条能级

　　早在上世纪初，药物所就在GPCR相关的生物学、药理学研究领域有了深厚积累，赵承嘏、池志强、金国章等老一辈科学家的研究工作都与这一领域有关。结合GPCR结构的基础研究，这些积累使张江的GPCR研究在世界上独树一帜。然而，结构越解越快，原先做生物学、药理学研究，乃至计算机药物设计的课题组都开始大呼“来不及做研究”。最近，药物所已考虑为这些课题组扩容。

　　“打破产学研壁垒，是GPCR研究在张江成功崛起的另一个关键。”上海科技大学iHuman研究所执行所长刘志杰说，通过GPCR研究联盟，使制药公司的资源可以支撑基础研究，而基础研究的成果在发表前3-6个月就可进入公司的新药研发流程，这使新药研发大幅提速。

　　GPCR研究也在推动大科学装置的升级。上海光源为GPCR的解析提供了天然的便利，随着科研的推进，科学家对光源使用提出了更高要求。比如，2015年，徐华强研究组利用世界最强光源———美国斯坦福大学硬X射线自由电子激光，解出了视紫红质素受体与休止蛋白复合物的三维结构。如今，在上海光源之侧，软X射线自由电子激光已进入调试，而硬X射线自由电子激光装置项目也已启动。未来，在高水平科研需求与大科学装置的相互促进中，张江“药谷”的新药创制链条能级还将不断提升。