2026年5月15日，中国科学院上海药物研究所黄春帅课题组与南京大学黄小强课题组在Nature Synthesis 在线发表了题为“Thiamine-based photobiocatalysis for the enantioselective construction of all-carbon quaternary stereocentres with two minimally different alkyl groups”的研究论文。研究团队创新性地发展了一种焦磷酸硫胺素依赖酶耦合可见光光氧化还原催化的光生物催化策略，首次高效实现了带有两个空间及电子性质高度相似的烷基取代基的全碳季碳立体中心的高对映选择性构建，为不对称合成与手性药物分子创制提供了全新路径。

全碳季碳手性中心广泛存在于活性天然产物和药物分子中，但其高度拥挤的空间使得构筑难度极大。更棘手的是，当手性环境中出现甲基与乙基、甲基与异丁基等差异极小的烷基基团时，实现立体精准区分长期以来被认为是不对称催化领域的“圣杯”式难题。两个难题叠加，使含此类最小差异烷基取代基的全碳季碳中心的立体选择性合成成为公认的科学壁垒。

针对这一关键瓶颈，研究团队将可见光驱动的单电子转移与酶分子定向改造深度融合，成功将天然苯甲醛裂解酶（PfBAL）改造为专用于季碳手性中心构建的自由基型酰基转移酶（RAT^Q）。该体系以廉价易得的芳香醛为酰基自由基前体，搭配偶氮腈衍生的前手性碳中心氰烷基自由基，借助酶活性口袋的精准空间识别与立体调控能力，实现了自由基–自由基交叉偶联的高选择性控制。在最优催化体系下，该方法展现出优异的底物普适性与催化效率：32个代表性底物均能顺利转化，产物收率最高可达99%，对映体过量值（e.e.）最高达98%，可高效构建甲基/乙基、甲基/异丁基等多种最小差异烷基取代的全碳季碳手性中心。研究团队综合运用自由基捕获实验、低温电子顺磁共振（EPR）、荧光猝灭实验及分子动力学模拟与密度泛函理论计算，完整阐明了自由基生成路径与酶口袋立体控制机制，明确了关键氨基酸残基对微小差异烷基的精准识别作用，为光生物催化的理性设计与酶改造提供了扎实的理论依据。该工作突破了传统化学催化与生物催化的局限，通过 “光催化 + 酶催化” 双驱动模式，开拓了全新的非天然自由基转化路径，显著拓展了不对称合成的方法学边界，为复杂手性分子、药物中间体及功能材料的高效绿色合成提供了强有力的工具。

上海药物所黄春帅课题组科研助理白金彤、南京大学化学学院2025届博士毕业生许园园（现任职于南京师范大学食品与制药工程学院）、南京大学化学学院博士后孙若斌为论文共同第一作者；南京大学化学学院黄小强教授、上海药物所黄春帅研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、中国科学院“率先行动”引才计划等项目资助。本研究还得到烟台新药创制山东省实验室郭跃伟研究员、山东医药大学张光涛教授等的大力支持。

全文链接：https://doi.org/10.1038/s44160-026-01074-9

图 光生物催化实现具有最小差异烷基的全碳季碳立体中心高对映选择性构建及催化循环

（供稿部门：天然药物研发中心；供稿人：黄春帅；审稿：刁文桐；责编：王肖成）