2026年5月18日，中国科学院上海药物研究所陈小华课题组与赵东昕课题组合作，在Angew. Chem. Int. Ed. 期刊上发表了题为“A Scalable, Direct-to-Biology Platform for Accelerated Discovery of Cereblon-Based Molecular Glue Degraders”的研究论文。该研究通过整合模块化、免纯化的原位分子组装建库方法与直接生物学（Direct-to-Biology）表型筛选策略，构建了一个可扩展的分子胶降解剂发现平台，实现了分子胶降解剂发现从基于偶然性向系统化、高通量筛选流程的转变。该技术平台显著加速了新型分子胶降解剂的鉴定，并成功发现多类高活性、高选择性的分子胶降解剂，为“难成药”靶标的干预和新型分子胶降解剂发现提供了一种高效的通用框架。

分子胶降解剂（Molecular Glue Degrader, MGD）是一类能够诱导E3泛素连接酶与靶标蛋白发生特异性相互作用的小分子化合物，目前已成为新药发现与疾病治疗的新范式。其核心机制在于：分子胶降解剂通过动态诱导E3泛素连接酶与靶标蛋白形成非天然的“新形态蛋白质-蛋白质相互作用”（neomorphic PPIs）。这一过程能够特异性招募原本不与之结合的靶标蛋白，驱动其发生泛素化，并最终利用细胞内泛素-蛋白酶体途径将其降解。凭借这种独特的E3泛素连接酶重编程机制，分子胶降解剂可以靶向传统“难成药”靶标蛋白，突破传统药物局限。然而，分子胶降解剂的研究仍面临多重挑战，主要有：一是靶标蛋白降解涉及多个复杂的动态生物学过程，导致理性设计困难，研究进展缓慢；二是分子胶降解剂分子的传统合成与纯化流程繁琐，极大限制了靶向E3连接酶化合物库的规模与分子多样性，阻碍了对新型降解剂的系统性探索。

在课题组前期发展的PANAC光点击化学的基础上（Nat. Commun. 2020, 11, 5472; Chem, 2019, 5, 2955；Nat. Chem. 2023, 15, 803，Nat. Commun. 2024, 15, 1465; Adv. Sci. 2024, 11, 2400594；Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202507254；Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202505053；J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 11962），本研究发展了以E3泛素连接酶为核心的规模化分子文库构建策略，提出了一种分子胶降解剂发现的通用框架。该方法利用基于伯胺的生物相容PANAC光点击化学，通过将邻硝基苄基醇（o-NBA）修饰的E3连接酶配体（E3-L）与结构多样的商业化伯胺（PA）小分子进行模块化快速组装，可在多孔板中数日内原位构建由逾1000种具有E3连接酶结合潜力的结构多样化合物组成的分子库。这一以E3连接酶为核心的分子库设计理念，有效规避了传统随机分子库中大量化合物缺乏E3结合潜能所导致的筛选低效问题，从源头上提升了分子胶降解剂发现的系统性和筛选效率。基于模块化组装的建库策略具有高转化率、免纯化及生物相容性的优势，多孔板中的反应产物可直接用于细胞水平的生物学表型筛选，实现了从分子组装直接到生物活性评价的无缝衔接。这一创新模式将传统的“分子设计合成-纯化分离-活性评价”循环简化为“高通量建库-直接表型筛选”，极大缩短了分子胶降解剂的发现周期。通过应用这种“结构多样性分子库构建到直接生物学表型筛选”研究策略，研究发现一系列新型结构的分子胶降解剂，并成功实现了对GSPT1和CK1α的高效选择性降解。研究进一步揭示了靶向CK1α的分子胶降解作为前列腺癌潜在治疗策略的转化潜力。此外，研究中还发现了一类新型多靶点分子胶降解剂，除降解GSPT1/2外，还展现出降解硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）的能力。SCD作为一种重要的代谢酶，此前从未被报道为CRBN介导降解的新底物（neo-substrate）。总之，基于PANAC光点击化学反应高效、操作简便的特点，该技术平台将市售伯胺小分子的丰富结构多样性转化为规模化建库优势，不仅显著拓展了分子胶降解剂的可及化学空间，也为传统“难成药”靶标蛋白的靶向干预提供了新途径。

综上所述，本研究建立可扩展的直接生物学表型筛选的分子胶降解剂发现平台，实现了从化学合成到生物学评价的无缝衔接。这种高效的整合分子胶化合物库构建与直接生物学表型筛选策略极大拓展了可探索的分子胶降解剂化学空间，实现了分子胶降解剂发现从难以理性设计的局限向系统化、高通量筛选流程的转变，将原本耗时的分子胶候选分子发现周期缩短至数日。该平台的模块化、可扩展特性使其具备广阔的拓展空间，未来可进一步整合规模庞大的市售伯胺小分子库、更多类型的E3泛素连接酶配体（如靶向VHL、RNF、DCAF、TRIM等家族的配体）以及更多类型的表型筛选模型，从而为拓展分子胶降解剂的可干预靶标空间、推动其疾病治疗应用提供高效的技术平台，也为开发新一代分子胶降解剂以攻克临床难治性疾病提供通用的发现框架。

上海药物所陈小华研究员、赵东昕研究员为本论文的通讯作者，南京中医药大学联合培养博士生王佳榆、上海药物所博士生殷光亮、上海药物所研究助理池亿佳为本论文的共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金、中国科学院基础与交叉前沿科研先导专项(B类)、上海市领军人才项目、上海药物所自主部署项目等支持。此项工作获得上海药物所谭敏佳研究员、中国科学院广州生物医药与健康研究院许永研究员的大力帮助和支持。

原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.3518516

图1. 本工作发展可扩展的直接生物学表型筛选的分子胶降解剂发现平台，发现多类分子胶降解剂

（供稿部门：陈小华课题组；供稿人：王佳榆；审核：刁文桐；责编：王肖成）