近日，中国科学院上海药物研究所宫丽崑研究员团队联合华东师范大学李洪林教授团队、军事医学研究院赵光宇研究员团队和中国食品药品检定研究院耿兴超研究员等，在国际学术期刊Zoological Research发表题为“AI-aided design of multi-epitope peptide vaccine elicits cellular and humoral immunity to broad Omicron subvariants”的研究论文。在前期建立的多肽疫苗设计平台基础上（Cell Discovery, 2022），研究团队进一步整合AI辅助表位预测、人源T细胞受体（TCR）分析及人源化动物模型验证，建立了一套联合T/B细胞表位的多肽疫苗设计与评价策略。以XBB.1.5受体结合域（RBD）为靶标设计的候选多肽可同时诱导体液和细胞免疫应答，并对多种Omicron亚变体展现出交叉保护潜力，为应对抗原多样性病原体的多肽疫苗研发提供了新思路。

SARS-CoV-2持续进化，Omicron及其亚变体不断积累突变，导致既往感染或疫苗接种建立的免疫保护逐渐减弱。多肽疫苗因具有设计灵活、可快速更新等优势，是应对快速变异病原体的重要平台。然而，目前多数候选多肽疫苗主要聚焦单一类型表位，难以同时诱导高水平中和抗体和T细胞免疫应答。

针对这一挑战，研究团队系统分析18种Omicron亚变体RBD序列，综合评估T细胞表位、B细胞表位、序列保守性及结构特征等多维指标，筛选获得两条来源于XBB.1.5 RBD的候选多肽LY54-XBB和P67-XBB。进一步结合COVID-19患者来源TCR数据库及TCR-pMHC相互作用分析发现，两条多肽均具有广泛的T细胞识别潜能，其中P67-XBB表现出更明显优势。

在小鼠和非人灵长类动物模型中，两条候选多肽制备的纳米乳剂展现出良好免疫原性，可诱导针对多种Omicron亚变体的RBD特异性结合抗体、hACE2-RBD阻断抗体和假病毒中和抗体，同时激发以IFN-γ、IL-2和TNF-α为主的Th1型细胞免疫应答。值得注意的是，LY54‑XBB与P67‑XBB联合免疫在体液和细胞免疫层面均优于单用组。

BA.5活病毒攻毒实验表明，联合免疫能够显著降低HLA-A2/DR1-hACE2人源化转基因小鼠肺部病毒载量，并有效减轻肺组织病理损伤。此外，COVID-19康复者来源的PBMC离体刺激实验进一步证实，两条候选多肽均可诱导抗原特异性的CD4⁺和CD8⁺T细胞应答。

该研究建立了一套融合表位预测、结构分析、人源TCR验证及实验评价的联合T/B表位多肽疫苗研发流程，实现了中和抗体表位与T细胞表位的协同设计和功能验证。该策略不仅为开发针对SARS-CoV-2变异株的加强疫苗提供了候选方案，也为其他高变异病原体疫苗研发提供了可推广的技术框架。

上海药物所与南京中医药大学联合培养硕士生张凯、华东师范大学博士生王港澳、上海药物所刘婷婷博士、军事医学科学院李敏博士为论文共同第一作者。上海药物所宫丽崑研究员和龙益如副研究员、中国食品药品检定研究院耿兴超研究员、军事医学研究院赵光宇研究员为论文共同通讯作者。该研究获得了中国科学院战略性先导科技专项、国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的支持。

原文链接：https://www.zoores.ac.cn/en/article/doi/10.24272/j.issn.2095-8137.2025.469

图1 多肽疫苗开发技术路线

（供稿部门：宫丽崑课题组；审核：刁文桐；责编：宋文珂）