本报记者 黄心
    2014年12月26日，在中国中医科学院西苑医院临床药理所主办的中药／植物药国内外上市注册相关问题研讨会上，专家建议推进欧美药典中药标准制定、建立中医药数据库、多元临床设计。
    入欧缓慢 9个在美申请
    截至目前，只有一个单味中药制剂——地奥心血康在荷兰注册成功，复方丹参滴丸、杏灵颗粒、扶正化瘀片、血脂康、桂枝茯苓丸、威麦宁、康莱特注射液、HMPL-003、康莱特软胶囊9个中药正在美国国家食品及药品监督管理中心（FDA）申请注册。
    上海中药现代化研究中心主任果德安认为，欧洲是重要的植物药产品市场，其消费已达到千亿规模，德国是植物药强国，英国、波兰等国也有相当数量的草药产品。欧盟2004/24/EC草药产品指令实施后欧盟注册的草药产品制剂总数为514个，其中单味药制剂415个，复方制剂99个，德国最多209个，其次奥地利37个，瑞典33个。
    他指出，在中草药方面最具优势的是中国，欧盟指令实施后中药面临问题及挑战，主要障碍是欧盟以外至少30年、欧盟内至少15年的应用历史的规定，证据难以收集；注册成本高，加之GMP认证等远不止这个数字，但即使注册成功回报不高，国内实力企业积极性不大；高质量遗传毒性数据难以提供，GMP条件难以满足，技术难题、含动物矿物中药无法注册；只能是轻微适应症，治疗重要疾病的中药难以注册，只能走迂回路线。
    曾任FDA生物统计评审专员的美国Brightech International公司副总裁汪永诚博士认为，中国传统药物国际化发展缺乏前瞻性的战略规划；某些方面存在误导；药物缺乏完整的历史实验数据；没有严格地按照现代科学的标准进行临床试验；对自身的中药/草药有效性信心不足；缺乏完整的安全性数据和风险管理。
    中药出海标准先行
    果德安介绍， FDA植物药指南2004年9月6日发布实施。FDA药审中心接受的植物药申请大约1/3为商业申请, 2/3为研究目的。2/3是单味药制剂, 1/3是复方。绝大多数临床二期, 少数临床三期，目前批准了两个植物药新药。
    FDA批准的第一个植物药商品名为 Veregen，申报单位为一家德国生物公司。FDA批准的第二个植物药原料采自秘鲁两个指定的生态-地理区域，商品名Fulyzaq，适应症为艾滋病相关的腹泻。
    从批准的两个植物药新药学到的经验包括：FDA批准植物药是可能的；需要对原生药进行良好的质量控制；可以接受用药物原料和成品的质量标准评价不同批次样品的化学等同性；植物药的临床试验并不比非植物药困难。
    果德安认为，欧洲药典中药标准专论是重要的参考，让更多的中药标准进入欧洲药典是注册成功的重要基础性工作，“欧洲制定的草药安全性与有效性专论对注册至关重要，目前制订了约100个中草药的专论，但遗憾的是还没有一个中国学者完成的专论，而且多数是欧洲草药品种。”
    目前我国制定的9个中药材27个质量标准已经被美国药典草药卷收录，包括五味子、薏苡仁、桂枝、红参、金银花、何首乌、丹参、三七、灵芝，其中丹参、三七、灵芝3个同时进入食品补充剂卷。欧洲药典目标：制订约200个中药的质量标准，目前已经收载了45个。
    对于中药在欧盟注册的对策，果德安还建议:依据法规，突破禁锢，寻找证据，特别是30/15年证据；官、产、学、研密切合作，对计划注册的品种开展协同研究与合作，解决关键技术难题；除传统药物注册外，应选择国内疗效确切有优势的大品种启动完全注册程序，欧盟已经有很多草药成功先例可以借鉴。
    建中医药数据库 多元临床设计
    美国FDA曾在2004年降低了传统药物认证的准入门槛,专门制定植物药品指南,对中草药采用了更宽松的标准:不要求草药像化学药那样把活性成分提纯；不需要知道其药理, 甚至不必鉴定出活性成分；必须通过有安慰剂对照的随机、双盲临床试验证明其安全性和有效性。
    汪永诚认为，美国FDA是灵活的，他们希望中药进入美国市场，但不少中药缺乏完整的历史数据。“2013年美国FDA批准了一款鳖甲软肝药物直接进入II期临床，美国治疗肝硬化没有特效药，这提示如果这款药能够填补美国空白，假如药物疗效确切，是有捷径可走的。”
    他建议中国传统药物国际化发展应注重挖掘历史数据，并尽量坚持积累数据。建立中医药大数据库运用数据科学的理论和方法，针对不同的适应症，筛选实际有效的中医药治疗方案。严格地按照现代科学的标准进行临床试验，现代统计学应在临床试验中扮演科学领导的作用。
    汪永诚对于中国传统药物走向国际还建议，使用适合中药/草药的临床试验设计如自适应设计、非劣性设计，建立完整的药物安全性数据。筛选中药安全性的风险因素，建立风险管理体系。
    他介绍， 临床试验中的传统实验设计是指所有的试验设计元素均事先固定，在病人全部招募并评估完毕后，进行数据分析。自适应设计指由于原来的试验目标或者试验设计的假设发生了变化而修改试验设计的元素；在已有的数据基础之上，修改设计的假设等。
    主动控制非劣性设计的试验目标为：直接评估试验药物相对于控制药物的临床疗效、通过保留控制药物疗效的百分比来评价新药是否有效或等效，新药未必优于控制药物，但有其他的临床效益或经济利益。
    自适应设计可以用于选择最可能有效的患者群体，使得药物安全风险被减小，药物研发的成功性被增大。非劣性设计可以给患者提供一个选项，使患者具有类似的效果，但要安全得多或经济得多的药物。“这两种设计非常适合中药，中药在安全性方面具有优势，比之西药可能疗效差一点，但中药安全、经济，能够提高病人的生活质量。非劣性设计可以给患者提供一个选项，使患者具有类似的效果，但要安全得多或经济得多的药物。”

《中国中医药报》 (2015-01-01 第5版 专刊)