上海张江数个课题组解析出多个B类GPCR精细结构，研究成果在《自然》系列杂志密集发表走在世界前沿

　　激烈学术竞争，六年不曾懈怠

　　本报讯(首席记者许琦敏)从昨晚17时到今天凌晨1时，中科院上海药物研究所、上海科技大学、复旦大学药学院的科学家连续在《自然》和《自然·通讯》上发表了三篇G蛋白偶联受体(GPCR)研究论文。重量级的研究成果，显示出上海作为世界三大GPCR研究中心之一的强劲科研实力。从昨天的新闻发布会上，记者获悉，这是一场长达六年之久的激烈学术竞争，最终使张江走在了GPCR研究领域的世界前沿。

　　GPCR是人体内最大的一个蛋白质家族，有826个成员，在各种生命活动中起着非常重要的作用。人们的嗅觉、味觉，甚至一见钟情，都与这类蛋白有关。它具有非常奇特的结构——如针脚般在细胞膜上来回跨越七次。由于结构复杂，科学家一直到近年才找到结晶方法，解开了它的三维结构之谜。在这个蛋白质家族中，有A、B、C、F四类，其中A类“体型”最小，所以首先被解析出结构，而B类分子更庞大、结构更复杂，直到2013年才解析出了第一个跨膜区的结构。

　　B类GPCR中的许多成员均被认为是潜在的药物靶点，可用于治疗代谢性疾病、心血管疾病、偏头痛和骨质疏松症等疾病。作为新药创制“国家队”，中科院上海药物研究所很早就开始关注并在GPCR研究领域进行布局。药物所先后引进了世界结构生物学顶级科学家雷蒙德·斯蒂文斯及他的两个学生——吴蓓丽和赵强，在搭建起研究平台的同时，开始了一场不敢有一刻懈怠的学术竞争。

　　这几年，吴蓓丽课题组在GPCR领域频频斩获重要成果，这次在B类GPCR的研究上，再次领跑世界。今天凌晨发表在《自然》上的成果，是全长胰高血糖素受体(GCGR)蛋白的晶体结构，其分辨率高达3.0埃(1埃＝0.1纳米)。这是中国科学家首次获得B类GPCR蛋白的全长结构，尽管在不到一个月前，有国外科学家发布了用冷冻电镜获得的B类GPCR蛋白全长结构，但精度只有约4埃。这有什么差别?上科大iHuman研究所副所长刘志杰说，4埃精度看蛋白质结构，看到的就像黑暗中的剪影，而3埃精度则可看清五官和四肢等细节。只有看清细节，才对新药创制有意义。

　　同样带来惊喜的，还有胰高血糖素样肽－1受体(GLP－1R)。早在2007年，王明伟就为这个受体找到了全球首个小分子激动剂Boc5，如果成药，将可替代已有的多肽药物，给糖尿病患者带来更多的便利。可由于当时无法获得GLP－1R的精细结构，成药之路因坎坷重重而最终放弃。当GLP－1R有可能解析时，王明伟课题组立刻全力投入，与iHuman研究所的两位晶体学家——创始所长雷蒙德和副所长刘志杰联手，突破了该受体蛋白难以稳定的瓶颈，终于见到了这个受体的“庐山真面目”。有了精细结构，就为开发以此为靶标的新药研发之途点亮了一座灯塔。

　　与此同时，上科大iHuman研究所科研团队及其合作者还在F型GPCR研究方面取得了突破——不仅解析了与基底细胞癌发生发展相关的Smoothened(平滑)受体之全长结构，还发现了它的潜在药物作用靶点——铰链区。论文发表在《自然·通讯》上。

　　为何高水平成果会如此密集爆发?这源于这些科研团队高效率的紧密合作——他们在三年前成立了GPCR研究国际联盟，相互支援帮助，攻克难关。过去六年，这群科学家已成功解析了11个GPCR的结构，在顶级学术期刊上发表了12篇研究论文，开发出4个相关候选药物。