上海科学家为靶向胰高血糖素受体的药物设计提供高精度结构模板

　　将加快2型糖尿病新药研发

　　本报讯（记者　黄海华）我国的成人2型糖尿病患病人数超过1亿，居全球之首。近日，中科院上海药物研究所首次测定了胰高血糖素受体全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构，有助于加快2型糖尿病新药的开发。相关成果于北京时间今晨2时在国际顶级学术期刊《自然》发表。

　　三个课题组联手国际伙伴攻关

　　胰高血糖素受体参与调节体内血糖稳态，是治疗2型糖尿病药物的重要靶点，但由于其结构信息的缺失，至今尚无上市药物。

　　胰高血糖素受体属于B型GPCR。GPCR在细胞信号转导中充当“信号兵”角色，目前有40%以上的上市药物以GPCR为靶点。根据其相似性，GPCR可分为A、B、C和F等四种类型。B型GPCR对于维持体内激素平衡至关重要。这一类GPCR包含两个结构域，它们共同参与识别细胞信号。要想获得稳定和完整的蛋白，尤其是与多肽配体结合的复合物，难度极大，其结构研究也就极具挑战性。

　　上海药物所研究员吴蓓丽、王明伟和蒋华良等三个课题组联手国际伙伴，用两年半时间筛选了200余种重组蛋白表达载体，去年首次在3埃（1埃=10的负10次方米）的较高分辨率水平测定了胰高血糖素受体全长蛋白的三维结构，迈出了阐明B型GPCR信号转导机制的关键一步。

　　在此基础上，科研团队再次联合攻关又筛选了几十种重组蛋白表达载体，成功解析了胰高血糖素受体全长蛋白与多肽配体结合的复合物晶体结构。该项目负责人吴蓓丽表示：“胰高血糖素受体与其天然配体结合后，会提升血糖含量。如果能够阻断它们的结合，就可以降低2型糖尿病患者体内的血糖水平。”这一结构的解析，不仅有助于深入理解B型GPCR对细胞信号分子的识别机制，并且为靶向胰高血糖素受体的药物设计提供了迄今为止精度最高的结构模板，将在很大程度上促进2型糖尿病的新药研发。

　　首次发现连接肽显著变化

　　如果把完整的蛋白比喻成一棵枝繁叶茂的大树，算是三级结构，那么旁逸斜出的树枝的具体形状就算是二级结构。在过去的GPCR结构研究中，二级结构很少发生显著变化，一般也就是出现角度的扭转和位置迁移等。此次研究发现，胰高血糖素受体两个结构域的“桥梁”，也就是连接肽段，在受体结合多肽配体时发生了显著的构象变化，其二级结构从平铺折叠转变为螺旋上升，并伴随结构的迁移，使受体的两个结构域之间的相对取向发生了巨大变化，从而促进受体与多肽配体的紧密结合，导致受体激活。该项成果论文的共同作者赵强研究员说：“虽然只含12个氨基酸，但这个连接肽却发挥着如此重要的作用，这在过去的GPCR结构研究中从未被发现过。”

　　这项研究得到上海药物所、复旦大学和上海科技大学等多个研究组支持。据悉，全世界共解析了46种GPCR结构，上海药物所主导测定了7种。