岁月沉淀 不悔轻狂

　　杨玉社：科学舞台上的新药研发者

　　□ 本报记者 王依依

　　“老师，哪个学科待解决的难题比较多啊？”

　　“化学吧。”

　　“那我就报化学系。”

　　回忆起35年前与化学结缘的场景，中国科学院上海药物研究所的杨玉社研究员笑言，自己当时可谓“年少轻狂”。

　　三十余载沉淀，当杨玉社领衔完成的“国家1.1类新药盐酸安妥沙星”项目获2017年度国家技术发明奖二等奖的消息公布后，年过半百的他，依然激动得像考了高分的少年：“这不仅是荣誉，更是对我学术生涯的肯定。”

　　不服气

　　研究新药的念头，源于杨玉社的“不服气”。

　　氟喹诺酮(沙星类)是我国抗菌药物三大主力品种之一，对保障我国人民身体健康发挥着重要作用。但长期以来，我国该领域的创新药物一直是空白。

　　1993年，杨玉社考入上海药物所读博，入校第一天，导师嵇汝运院士交给杨玉社的第一个任务就是“开发左氧氟沙星的合成工艺”。杨玉社不禁想，这么重要的领域，我们为什么不能有自己的新药？他告诉记者：“我国1967年就仿制了第一代喹诺酮药物萘啶酸，但之后的40多年都只是在仿别人的药物，没有自己的东西。”带着不服气的“年少轻狂”，杨玉社在完成左氧氟沙星合成工艺研究后，就一头扎进了实验室，在国家自然科学基金、“863”计划、国家新药创制重大专项、中科院知识创新工程等项目的支持下，潜心研究氟喹诺酮类抗菌药物的合成方法学、构效关系、构代关系、构毒性关系、成药性等内容，开始了氟喹诺酮药物创新性研究的探索之路。

　　上世纪90年代，国内仿制药大热、新药研发少人问津，杨玉社像“孤舟蓑笠翁”里独自垂钓的渔翁一般潜心钻研，独自前行。

　　杨玉社介绍，上世纪90年代左右，临床使用的20余种国外沙星类药物都是老品种，存在抗菌性不强、代谢性质欠佳或副作用大等缺陷。除了“让自己国家的人民能用上自主研发的抗菌药物”外，团队的另一个目标就是要研发出疗效更好，安全性更高的新一代产品。

　　不同于物质条件充裕、互联网信息化发达的当下，回忆起当年艰苦的研发经历，杨玉社感叹：“那个时候信息不通畅，别说没有网络，杂志都很少，文献也不好找。想要查国内外的专利信息，只能到上海图书馆去查。”为了节省时间，杨玉社常带着干粮和水，在图书馆对着胶片一帧一帧地抄，一待就是一整天。

　　对实验至关重要的核磁测试，每周只能测2天。“上海夏天太热，实验室没有空调，通风也不是很好，有时候热到顾不上形象，直接光着膀子做实验。”杨玉社笑道。

　　曾师从杨玉社研究员的贵州医科大学博士生导师汤磊对这一段经历印象深刻。他回忆，夏天的高温中还潜藏着危险：“我们是和化学打交道的，温度高，化学试剂就容易挥发，对人体有一定的危害。但这种条件下，杨老师也要坚持工作。”

　　这是不是研发中最艰难的方面？面对记者的提问，杨玉社摇了摇头：“这些都好克服，最难的是在有限的时间和化合物数量中，如何设计出综合性能可以超越先前药物的新分子化合物。”

　　数不清做了多少次尝试，杨玉社和团队最终筛选出YH54、YH57两个最有希望的候选化合物。但在上海药物所申请了YH54及其系列化合物的专利后，由于经费缺乏，1997年~2001年，杨玉社团队的研发几乎陷入停滞，他先后寻找的两家企业都拒绝了投资邀请。

　　“好东西总会有人要的”。带着对研究成果的信心，杨玉社不言放弃，继续寻找新的合作伙伴。

　　不辜负

　　2001年，中国科学院上海药物研究所与安徽环球药业股份有限公司签署协议，共同开展“YH54”后续研究，杨玉社团队的新药终于走上“高速公路”。在嵇汝运院士的指导下，这个新药被命名为“盐酸安妥沙星”。2009年4月，我国首个具有自主知识产权的1.1类化学新药盐酸安妥沙星获批上市。

　　“没想到，我国实施药品专利法后，首个有自主知识产权的1.1类化学新药，是从自己手里做出来的。”16载沉淀，杨玉社完成了初读博士时想要写下的答卷。而2017年度国家技术发明奖二等奖的证书，又为这张试卷增添了新光彩。

　　盐酸安妥沙星与同类药物相比，无论是疗效还是安全性，均有突出优势。一是几乎没有光毒性，消除了氟喹诺酮类抗菌药物的主要副作用之一；二是极大地改善了心血管安全性，它对心脏的毒性（引起心律失常）比目前临床上最安全的左旋氧氟沙星还要好；三是药代性能十分优秀，和国外同类药物相比，盐酸安妥沙星具有最长的半衰期和最高的口服生物利用度，是真正意义上的长效氟喹诺酮类药物；四是临床治疗各种急性细菌感染性疾病疗效优异，安全性好，在Ⅵ期2000多例的临床研究中，盐酸安妥沙星治疗各种急性细菌感染的治愈率为98.8%，不良反应发生率仅为1.2%，安全性很高。

　　截至2016年底，盐酸安妥沙星片已在北京、重庆等22个省、自治区、直辖市的150多家医疗机构使用，进入10余个省市医保目录，累计销售282万余盒。

　　如果要用一个关键词形容和盐酸安妥沙星的缘分，杨玉社给出的答案是“不辜负”：“新药的疗效和安全性没有辜负患者的期待；新药的良好市场前景没有辜负合作方安徽环球药业；新药获得的一系列肯定没有辜负导师的培养和我多年的努力。”

　　这个由杨玉社领衔并研发的药物，其意义远不止“不辜负”这三个字。

　　盐酸安妥沙星填补了我国氟喹诺酮类抗菌药物领域40多年的自主创新空白，是1993年我国实施药品专利法以来我国科学家创制的第一个具有自主知识产权的化学创新药物，对推动我国医药工业从仿制到创新的历史性转变做出了积极贡献；是我国科研院所和企业联合开发创新药物的一个成功范例；更是“十一五”《国家重大新药创制专项》的重大标志性成果。

　　不停步

　　回首半生，导师对杨玉社的药化研究之路影响深远。“当年我入校第一天嵇院士给我布置研究课题的那张纸，我曾一直保存着”。杨玉社说，这张为他指路的稿纸，他保存了整整21年，并于2014年赠予上海药物所永久保存。

　　早在二十世纪六七十年代，嵇汝运院士就提出了通过“结构优化”研制新药的方法，杨玉社传承其衣钵并最终实现了这个梦想。“师门”的说法或许早已在时代洪流中淡去，但传承从未消失。1999年，杨玉社成为博士生导师，为自己的“大弟子”汤磊上了第一堂课。

　　在汤磊心中，杨老师作为项目负责人，是一个整合资源能力强的人。“新药研发对项目负责人的考验不单是在前段设计药物的技术层面上，对综合素质的要求也非常高。中间要找资金、后期要设计临床试验，整个过程动辄一二十年，不光需要毅力，更需要强大的内心，不断给自己和团队鼓劲儿。”

　　在汤磊看来，杨玉社亦师亦友。“科研是个费心费力的活儿，中午休息的时候，杨老师常带着我们一起放松，打扑克、打羽毛球……在生活上，他也给了我们很多帮助。”这种对待学术、对待学生的态度对汤磊产生了很大的影响。2004年，汤磊于贵州医科大学迎来自己的第一个硕士生，2014年，汤磊成为博士生导师。在带学生、做项目时，他不忘当年导师对自己成长的关心和帮助，和学生们也保持着“亦师亦友亦家人”的关系。

　　几十年来，和同事、学生交流学习、做项目，已经是杨玉社生活的一部分。“一年又一年，不知不觉就过去了，”55岁的杨玉社感叹，自己已不再年轻，但仍“老骥伏枥，志在千里”：他希望自己培养的年轻人能够在未来大展宏图，传承“新药创新精神”。

　　国家技术发明奖的证书很大，杨玉社捧在怀里笑得特别灿烂。这一纸红色证书，似是对当年那个毛头小子的认可——“不悔轻狂”。