国际顶级期刊《科学》日前发表了中国科学院上海药物研究所徐华强团队和王明伟团队、浙江大学基础医学院张岩团队以及美国匹兹堡大学医学院研究团队的合作研究成果——应用冷冻电镜技术精准解析了1型人源甲状旁腺激素受体（PTH1R）与Gs蛋白复合物的三维结构，揭示了其长效激活状态下的分子动力学机制，为创制治疗骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症和恶病质等疾病的新药奠定了坚实基础。

　　甲状旁腺激素（PTH）是一种典型的内分泌激素，是调节血钙水平的关键因子，对维持肌体离子稳态和骨骼健全至关重要。PTH与在骨细胞和肾脏细胞中高表达的B类G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员PTH1R特异性结合后，可激活下游信号通路，调节体内的钙磷代谢。因此，PTH1R是公认的骨质疏松症治疗靶点，相关药物已应用于临床。

　　为精准解析PTH1R，上述团队的科研人员在徐华强和王明伟的分工协调下密切合作、刻苦攻关，先后突破了受体表达量低、蛋白稳定性差和复合物形成难等技术瓶颈，获得了长效配体LA-PTH与PTH1R及Gs蛋白结合的复合物，并解析了其三维结构。

　　这是首次报道的全长激活状态PTH1R的立体结构，以及首个处于长时激活状态下的GPCR三维结构，并同时阐明了持续激活时细胞内环磷酸腺苷（cAMP）信号的传导机理。由于复合物结构的高分辨率，科研人员还意外发现了许多有序排列的脂质和胆固醇分子围绕在受体跨膜区，这种现象可能具有稳定受体构象的效应。

　　既往研究推测，内源性配体通过“两步模式”结合并激活B类GPCR。然而，人们对配体如何从受体上解离却知之甚少。甲状旁腺激素既能快速激活其受体，又可迅速解离。科研人员借助长效激动剂延长了其在受体上的停留时间，随后通过精巧细致的三维分类技术捕捉到了配体从受体上解离的过程。该研究成果增进了我们对B类GPCR分子识别机制的认识。 （记者/沈则瑾）