2026年9月17日，中国科学院上海药物研究所郑明月、张素林、滕丹联合团队在Nature Communications在线发表题为“Omaveloxolone functions as a molecular crowbar-like degrader of STING to alleviate aging-related inflammation”的研究论文。研究团队发现FDA已批准上市的弗里德赖希共济失调症治疗药物奥马索龙是一种强效STING蛋白降解剂，并揭示了其分子撬棍样降解机制，为衰老相关炎症疾病的治疗提供了潜在策略。

衰老是多种慢性疾病的核心诱因，而炎症衰老是驱动衰老相关病症的关键病理基础。已有大量研究证实，cGAS‑STING通路处于炎症衰老调控的关键环节，但长期以来，针对该通路的衰老相关炎症治疗药物始终未实现临床突破。

研究团队通过筛选发现，奥马索龙对STING蛋白具有较强的降解效果：其半数降解浓度DC₅₀值为118 nM，最大降解效率D_max达到98.6%，活性明显优于目前已报道的STING降解剂，且对多种STING功能获得性突变体蛋白同样保持优异的降解活性。区别于多数仍处于临床前研究阶段的STING降解分子，奥马索龙是已完成临床安全性评价的上市药物，这一属性使其具备更快向临床场景转化应用的潜力。

奥马索龙降解STING的作用机制跳出了现有蛋白降解剂的两大经典模式——它既不属于PROTAC双功能降解剂，也不同于分子胶降解机制，而是以一种分子撬棍样的方式发挥作用。研究团队发现奥马索龙以非共价方式结合在STING配体结合域的底部（K_D = 21.4 nM），如同撬棍一般“撑住”该结构域，阻碍其正常闭合，进而增加蛋白疏水区域的暴露，显著降低STING蛋白的热稳定性。这种构象扰动会使STING蛋白被E3泛素连接酶HUWE1识别，在蛋白第236、347、370位赖氨酸上发生K27型泛素化修饰，最终通过蛋白酶体途径完成降解。

在自然衰老小鼠模型中，奥马索龙展现出了明确的体内活性：它可以有效降解小鼠体内的STING蛋白，抑制下游炎症信号通路，并显著改善多器官的衰老相关炎症表型。值得注意的是，奥马索龙同时也是已知的NRF2通路激活剂，这意味着它在体内可以同时发挥炎症通路抑制和抗氧化通路激活的双重调控作用，多维度对抗衰老相关的病理损伤。

这项研究不仅为衰老相关炎症的治疗带来了希望，也推动了蛋白降解剂领域的发展，其核心价值体现在临床转化与机制创新两个层面：在临床转化方面，奥马索龙作为已完成临床安全性表征的上市药物，是首个可在体内有效下调STING并发挥治疗作用的已上市分子，本研究有望将其临床治疗潜力拓展至衰老相关炎症性疾病；在机制创新方面，该研究证实了非共价结合即可实现构象扰动型蛋白降解，提出了通过构象扰动实现STING靶向降解的全新思路，拓宽了分子撬棍类降解剂的靶蛋白适用范围，为后续同类型降解药物的开发提供了重要的概念验证与参考。

国科大杭州高等研究院博士后周敬怡、上海药物所联合培养博士马心怡、姜兵、樊子生为本文共同第一作者。上海药物所郑明月研究员、张素林研究员及滕丹副研究员为通讯作者。本研究得到了中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院青年创新促进会和中国科协青年人才托举工程等项目支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-77760-1 

图1. 奥马索龙通过分子撬棍样机制破坏STING蛋白稳定性并促使其泛素化降解

（供稿部门：郑明月课题组；审核：徐晓萍；责编：王肖成）