2024年5月7日，中国科学院上海药物研究所徐华强/赵丽华团队在Cell Discovery 发表题为“Mechanisms of ligand recognition and activation of melanin-concentrating hormone receptors”的研究文章。文章利用冷冻电镜技术解析了黑色素浓缩激素（MCH）激活的人源黑色素浓缩激素受体MCHR1偶联Gi以及MCHR2偶联Gq的复合物结构，分辨率分别为3.01 埃和2.40 埃（图1），为配体识别和受体激活提供了更深入的理解，为针对MCHRs的药物设计提供了结构基础。 

图 1 MCH-MCHR1-Gi 和 MCH-MCHR2-Gq 复合物的结构。

黑色素浓缩激素是一种由19个氨基酸组成的环状神经肽，主要由下丘脑和大脑未定带中的神经元合成，能够激活下游的G蛋白偶联受体：MCHR1 和 MCHR2。在哺乳动物中，MCH能够调节包括能量稳态、食欲调节、睡眠-觉醒周期、压力反应等在内的多种生理功能。 MCH信号转导障碍与肥胖、精神疾病、睡眠障碍有关， 因此，MCH 系统被认为是肥胖、抑郁和睡眠障碍等疾病的有希望的治疗靶点。然而，目前在研究的一些MCHR1拮抗剂特异性较差，容易导致心血管并发症，因此临床上尚未有针对该受体的药物。为了设计具有增强特异性和最小脱靶效应的药物，全面了解 MCH 受体激活的结构机制至关重要。 

本研究通过结构分析、突变和功能测定，验证了 MCHR1 和 MCHR2 中配体结合位点，揭示了 MCH的Cys6 和 Cys17形成的发夹结构在配体-受体结合口袋中的保守性，同时，强调了MCH中LGRVY核心基序的中心精氨酸对触发受体激活和下游信号级联起到了关键作用（图2）。

此外，本研究借助AlphaFold2预测了受体的非激活构象以及MCH-MCHRs-G蛋白复合物的激活构象，将其与冷冻电镜结构进行对比，揭示了MCHRs独特的激活机制（图2）。虽然AlphaFold2 准确地预测了整体结构，但它在预测配体的精确构象以及受体结构域和G蛋白构象中存在差异之处，这一比较强调了将计算预测与实验方法相结合的重要性。

综上，该研究提供了 MCHR1 和 MCHR2 配体结合、受体激活和 G 蛋白偶联的分子生物学机制，为利用这些受体的独特特征进行靶向治疗提供了结构基础。

图 2 MCHR1和MCHR2的配体识别位点以及激活构象。

上海药物所博士研究生何倩及上海市高峰电镜中心执行主任袁青宁为该论文的共同第一作者。上海药物所为本研究第一完成单位，上海药物所赵丽华研究员、徐华强研究员为论文的共同通讯作者。本研究的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心收集，该项研究工作得到了上海市“科技创新行动计划”自然科学基金、国家自然科学基金委员会、国家重点研发计划、上海市科学技术委员会、中国科学院青年创新促进会、中国科学院战略性先导科技专项(B类)和原创新药研究全国重点实验室等项目资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41421-024-00679-8 

（供稿部门：徐华强课题组；供稿人：何倩）