N6,2'-O-二甲基腺苷（N6,2'-O-dimethyladenosine，m⁶A_m）位于真核生物mRNA 5’端帽结构的第一个转录核苷酸，PCIF1是目前已知负责 mRNA m⁶A_m 修饰的唯一甲基转移酶。尽管 PCIF1 介导的 m⁶A_m 修饰已被证实可干预肿瘤细胞中的mRNA 翻译，但其在 CD4⁺ T 细胞分化及抗肿瘤免疫中的作用尚未得到充分阐明，且前期尚无PCIF1的化合物报道，限制了对 PCIF1 能否成为抗肿瘤免疫潜在靶点的验证。

针对上述问题，中国科学院上海药物研究所罗成团队与上海交通大学医学院李华兵教授和北京大学伊成器教授组成联合研究团队，系统阐明了 PCIF1-m⁶A_m-STAT1 信号轴调控 CD4⁺ T 细胞分化及抗肿瘤免疫的作用机制，并发现化合物 PF007 通过直接抑制 PCIF1 甲基转移酶活性，进而促进Th1 分化并增强抗肿瘤效应，验证了 PCIF1 可作为肿瘤免疫干预的潜在靶标。相关成果于2026年7月22日以“Blocking the m⁶A_m methyltransferase PCIF1 releases STAT1-mediated Th1 immunity to potentiate cancer immunotherapy”为题在线发表于Nature Communications。

该研究工作发现，CD4⁺ T 细胞在活化过程中 PCIF1 蛋白和整体 m⁶A_m 水平均动态下降。在小鼠中特异性敲除T细胞中 Pcif1 不影响 T 细胞正常发育，却可在多种结直肠癌和黑色素瘤模型中显著抑制肿瘤生长、延长小鼠的生存，增强肿瘤浸润 T 细胞功能及抗 PD-1 疗效。为了进一步验证 PCIF1 可作为潜在肿瘤免疫治疗的靶点，研究人员开展了靶向 PCIF1 的化合物发现及化学干预研究。通过建立高通量筛选体系，获得了 PCIF1 抑制剂 PF007。PF007 可直接阻碍 PCIF1 与 RNA 结合进而抑制其 RNA 甲基转移酶活性，并在 CD4⁺ T 细胞中降低 m⁶A_m 水平，从而促进 CD4⁺ T 细胞向 Th1 分化，提高 STAT1、IFN-γ和IL-2的表达水平。在小鼠 B16-F10 肿瘤移植瘤模型中，PF007 能够显著抑制肿瘤生长，并增强肿瘤浸润 T 细胞和 NK 细胞的抗肿瘤功能。

综上所述，该研究验证了 PCIF1 是连接RNA表观遗传调控与Th1抗肿瘤免疫的重要翻译检查点。此外，抑制剂 PF007 为 PCIF1 作为肿瘤免疫潜在治疗靶点提供了概念验证，并为后续 PCIF1 功能研究提供了化学探针工具。

上海交通大学医学院/重庆医科大学李华兵教授、华东师范大学陈示洁研究员（原上海药物所罗成团队副研究员）、北京大学伊成器教授、上海交通大学医学院上海市免疫学研究所周静副研究员为论文共同通讯作者。上海交通大学医学院上海市免疫学研究所黄建松博士后、周静副研究员，上海药物所博士生刘潇，上海交通大学医学院附属瑞金医院博士后刘晓旭，北京大学肖叶博士、李凯博士为论文共同第一作者。

此外，PCIF1抑制剂的应用潜力并不局限于肿瘤免疫。同一联合团队进一步拓展研究，联合上海交通大学医学院附属瑞金医院王正廷团队，围绕巨噬细胞中 PCIF1 开展工作，相关成果于2026年8月18日以题为“Blocking the m⁶A_m methyltransferase PCIF1 in macrophages attenuates colitis progression by preventing neuronal damage”在线发表于《Cellular & Molecular Immunology》。该研究揭示PCIF1抑制剂可以通过抑制巨噬细胞中的 PCIF1蛋白，促进细胞外基质沉积，在 DSS 诱导的结肠炎模型中减轻炎症进展和肠神经元损伤，提示PCIF1在结肠炎治疗中同样具有潜在的靶向价值。

两项研究均得到了上海药物所陈凯先院士、国家蛋白质中心（上海）的大力支持，以及国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。

上海药物研究所罗成团队长期针对RNA修饰新靶标，开展广泛的国内外合作，开发化学生物学新技术、新方法开发，化合物发现及功能干预研究，取得系列原创性研究成果：开发了可高通量化的 5mC/m6A 修饰酶的酶活检测方法（Nucleic Acids Res 2021)，发现 YTHDF1 抑制剂丹酚酸C可缓解脆性 X 染色体综合征(Mol Cell 2023)；发现了首个YTHDF2抑制剂DC-Y13-27可增强放疗的抗肿瘤疗效(Cancer Cell 2023)等。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75269-1；https://doi.org/10.1038/s41423-026-01459-y

PF007抑制PCIF1功能从而增强Th1抗肿瘤免疫

（供稿部门：罗成课题组；审核：徐晓萍；责编：王肖成）