2025年3月24日，中国科学院上海药物研究所联合临港实验室研究团队以“Generation of a high-precision whole liver atlas panorama and cross-scale 3D pathological analysis for hepatic fibrosis”为题在Advanced Science发表突破性成果——全球首个高精度完整肝脏三维病理图谱，为破解肝纤维化等慢性肝病难题提供了革命性研究工具。

传统病理诊断的"维度革命"

在人体这座精密"生命工厂"中，肝脏如同24小时运转的核心处理中心，肩负着解毒代谢、物质合成等500余项生理功能。我国脂肪肝患者已超过2亿，构成日益严峻的公共卫生挑战；同时，全球每年因肝硬化死亡人数超过百万，形势同样不容乐观。

长久以来，病理学家如同拿着平面地图研究立体城市，仅能通过二维切片推测肝脏病变。中国科学院上海药物研究所MOST技术服务部、高召兵课题组联合临港实验室殷宪振课题组构成多学科交叉团队，利用显微光学切片断层成像（MOST）技术，实现了完整肝脏0.35×0.35×2微米超高分辨率的三维成像，相当于在细胞尺度构建肝脏"数字孪生体"。这项技术突破不仅完整呈现包含肝脏各叶、胆囊以及中央静脉、门静脉、动脉、胆管、肝血窦和肝细胞的关键结构的空间关系，更首次捕获到传统手段无法观测的胆管周围微血管丛等精细结构（图3）。为系统全面从器官到脉管到细胞，跨尺度精确表征肝脏解剖结构和各类疾病病理变化奠定了基础。

肝纤维化：隐藏在肝脏深处的“沉默杀手”

肝纤维化是一种慢性肝脏疾病，由于肝脏内纤维组织过度增生，逐渐形成瘢痕组织，导致肝脏结构和功能受损。其发病过程隐匿而缓慢，如果不加以干预，肝纤维化可能会进一步发展为肝硬化，甚至肝癌，严重威胁患者的生命。然而，由于肝脏疾病的复杂性和传统研究手段的局限性，我们对肝纤维化的认识仍然有限。传统的二维组织切片虽然能够提供一定的病理信息，但无法全面反映肝脏复杂的三维结构和病理变化。这就好比我们试图通过一张平面照片来理解一座立体的城市，难免会遗漏许多重要的细节。

肝纤维化的"空间密码"破译

研究团队构建了四氯化碳（CCl4）诱导的肝纤维化模型小鼠肝脏病理图谱，同时进行了深入的三维全景分析。结果显示，肝纤维化小鼠肝脏表面出现了明显的结节状改变，而肝脏内部的中央静脉血管网络也发生了显著变化（图4）。而肝脏损伤并非均匀分布，中央静脉周围的肝细胞脂肪变性和胶原沉积现象尤为严重，而在门静脉周围的区域则相对较轻。进一步的定量分析发现，肝细胞脂肪变性的严重程度与距离中央静脉的距离密切相关，距离越近，脂肪变性越严重，而与中央静脉的直径大小无明显相关性（图5）。这种病理特征的区域特异性，为理解肝纤维化的发病机制提供了新的线索，也为潜在靶标发现与靶向治疗提供了精准坐标。

深度学习赋能：精准识别病理特征

为了更精准地分析肝纤维化的病理特征，研究团队采用了深度学习技术对三维病理图谱大数据进行自动分割和分析。通过对大量图像数据的训练，深度学习模型能够自动识别和分割出脂肪变性的肝细胞，并对其体积比例进行了精确计算。结果显示，肝纤维化小鼠肝脏中脂肪变性肝细胞的体积比例高达30.76%。此外，研究还发现不同肝脏叶之间的脂肪变性程度相对一致，进一步证实了肝纤维化病理改变的普遍性和区域特异性。深度学习技术的应用不仅提高了病理分析的效率和准确性，还为未来的病理诊断和研究提供了新的工具和方法。

从基础研究到临床应用：开启肝脏病理研究的新纪元

这项研究所建立的技术体系不仅适用于基础研究，更为肝脏病理的临床诊断和治疗提供了新的思路和方法。高精度全肝脏图谱的构建和三维病理分析方法的成功应用，使得肝脏疾病的诊断能够更加直观、全面地反映肝脏的三维结构和病理变化。未来，高精度全肝脏图谱的构建和三维病理分析技术有望进一步推广应用于其他肝脏疾病的研究和临床病理研究中，为开发更有效的治疗策略提供有力支持。

上海药物所张小川副研究员、临港实验室博士后杨维成为本文共同第一作者，上海药物所张小川副研究员、高召兵研究员、临港实验室殷宪振研究员为本文共同通讯作者。在此深切缅怀蒋华良院士，蒋院士的远见卓识为本研究指明了方向，同时提供了至关重要的研究资源和基础设施。该研究得到了上海药物所所级中心及沃亿生物的大力支持。该项工作获得了上海市科技重大专项、国家自然科学基金、青促会、上海市超级博士后等项目的资助。

全文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502744

图1. 采用MOST和全肝尼氏染色法，获得肝纤维化多结构三维病理全景图

图2. 高精度完整肝脏三维重建

图3. 肝脏多结构高精度渲染及脉管提取

A.局部渲染显示中央静脉（CV）、门静脉（PV）、肝血窦以及脂肪变性肝细胞。B.局部渲染显示细胞分布，深蓝色指示脂肪变性区。C-D.门静脉周围动脉（Ar）、胆管（Bi）、淋巴（L）以及胆管周围脉络丛（Pl）提取。

图4. 肝叶脉管提取与定量分析