肿瘤微环境（TME）会导致驻留树突状细胞（DC）线粒体功能障碍，进而造成抗原呈递不足和T细胞启动能力减弱。树突状细胞作为最强大的抗原呈递细胞，在启动肿瘤特异性T细胞免疫中发挥重要作用。然而，肿瘤微环境通过多种机制破坏DC功能：缺氧诱导DC线粒体病理性分裂，导致线粒体碎片化、内质网应激和脂滴积聚，最终损害抗原交叉呈递能力。传统DC疫苗面临肿瘤归巢能力差、易受TME抑制等难题。因此，亟需开发一种能够逆转DC线粒体功能障碍，增强瘤内DC浸润和功能的新策略。

针对上述挑战，中国科学院上海药物研究所李亚平研究员、上海交通大学医学院王当歌教授及澳门大学赵琦教授团队合作，构建了一种小球藻囊泡-DC嵌合体（CCR2-DC-ANV）。首先，研究团队发现缺氧是导致肿瘤相关DC中线粒体病理性分裂的关键因素，进而通过基因工程构建了过表达CCR2的DC，以利用肿瘤中高表达的CCL2实现主动靶向。接着，研究人员进一步从蛋白核小球藻中提取藻源纳米囊泡（ANVs），将其负载到CCR2-DC中，形成跨物种嵌合体。在670 nm光照下，ANVs通过光合作用产生氧和NADPH，缓解缺氧和氧化应激，逆转Drp1介导的线粒体过度分裂，恢复线粒体网络。线粒体功能的恢复减轻了内质网应激，减少了脂滴积累，并启动了代谢重编程，从而增强CCR2-DC-ANV在TME中的抗原呈递和T细胞启动能力。该嵌合体在无需外源肿瘤抗原的情况下，在乳腺癌人源化小鼠模型中展现了增强的治疗效果。相关研究以“A plant vesicle-dendritic cell chimera for enhancing cancer immunotherapy”为题，发表在Nature Communications。

本研究成功构建了一种植物囊泡-DC嵌合体CCR2-DC-ANV。该嵌合体通过CCR2-CCL2轴实现肿瘤主动靶向，在670 nm光照下，ANVs通过光合作用产生氧和NADPH，缓解缺氧和氧化应激，抑制HIF-1α介导的Drp1 Ser616磷酸化，逆转线粒体病理性分裂，恢复线粒体网络和功能。线粒体修复减轻了内质网应激和脂滴积累，增强了抗原呈递和T细胞启动能力。在多种小鼠肿瘤模型及人源化CDX模型中，CCR2-DC-ANV展现了优于传统DC疫苗的抗肿瘤疗效，并可与抗PD-L1抗体协同诱导长期免疫记忆。该研究为下一代DC免疫治疗提供了跨物种嵌合体新策略，也为光合作用与免疫治疗相结合提供了重要的实验依据。

上海药物所李亚平研究员、上海交通大学王当歌教授和澳门大学赵琦教授为本文的共同通讯作者，上海药物所博士生易文哲为论文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和澳门科学技术发展基金等项目的资助。

全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73788-5

图1 小球藻囊泡-DC嵌合体的构建和作用原理

图2  乏氧条件下DC的透射电镜图片（a）、细胞呼吸（b）和抗原呈递（c）；植物囊泡-DC嵌合体的构建（d）；植物囊泡-DC嵌合体的作用机制（e）; 人源化CDX模型的构建（f）及植物囊泡-DC嵌合体的抗肿瘤效果（g）和小鼠生存期评价（h）

（供稿部门：制剂中心；供稿人：易文哲；审稿：刁文桐；责编：宋文珂）