2026年6月24日，中国科学院上海药物研究所李序文研究团队在国际学术期刊 Science Advances 在线发表题为“Decoding Skeletal Diversity and Complexity: A Biomimetic and Photochemical Remodeling Strategy”的研究论文。研究团队以海洋天然产物中新发现的稀有骨架为起点，建立了“天然产物骨架发现-仿生构建-光控智能演化-功能分子拓展”的研究路线，实现了从单一生源前体出发，对复杂多环骨架进行仿生构建和光控分流制造，显著拓展了天然产物衍生分子的化学空间，并获得了一批具有抗疟疾活性的全新骨架先导分子。

天然产物的复杂三维骨架是其产生独特生物活性的结构基础，但自然界中发现的新骨架数量有限，复杂骨架的系统构建和多样化改造更具挑战。团队此前从南海光合软体动物中发现聚酮类天然产物 ocellatusone C，其具有罕见的桥环双环[3.3.1]壬烷核心骨架。围绕这一新颖天然产物，研究团队没有止步于结构发现，而是进一步追溯其可能的生源形成逻辑，探索如何在实验室中实现该骨架的仿生构建，并以其为平台持续创造自然界中尚未发现的新型多环分子。

研究团队以生源前体 tridachiahydropyrone 为核心，发展了酸催化 γ-吡喃酮开环/Dieckmann 型环化级联反应，高效完成 ocellatusone C 的仿生全合成，分离产率达83%。该工作不仅为 ocellatusone C 的生源合成假说提供了实验支持，也建立了可推广的复杂桥环骨架构建方法。通过底物范围拓展，团队进一步制备了一系列结构多样的[3.3.1]桥环衍生物，为后续骨架演化和药物化学研究提供了可规模化获得的分子基础。

更重要的是，团队将光由传统意义上的“能量输入”转化为可调控复杂骨架命运的“分子指挥棒”。该[3.3.1]桥环框架具有独特的光响应特性，在不同光照波长、光敏化条件及激发态路径下，可沿不同反应通道发生可预测、可分流的骨架重塑。在395 nm光照下，桥环底物可发生骨架重组，生成四环笼状骨架及多种三环稠环骨架。针对其中结构高度拥挤、常规合成方法难以获得的四环笼状分子，团队通过结合密度泛函理论计算和准经典分子动力学模拟预测了关键三线态产物15的存在；随后利用455 nm光照和铱光敏剂，成功以69%的产率捕获该关键中间骨架。进一步调控光照条件后，化合物15可继续分流转化为四环笼状骨架12和三环骨架14。该过程表明，复杂多环分子的生成并非随机，而是能够通过“计算预测-激发态选择-光条件调控-实验验证”实现光控智能制造。

在此基础上，团队发现三环化合物14可进一步发生光诱导乙烯基环丙烷-环戊烯重排，以95%的高产率转化为化合物16，其核心结构与天然产物 hypatulin A 相同。理论研究揭示，该反应的选择性并非简单由传统热力学或动力学控制，而是受到“后自旋翻转动态学效应”的影响：光激发形成的自由基中间体在超快弛豫过程中，不同初始构象将导向不同骨架产物。该发现为复杂光化学骨架重排的选择性调控提供了新的理论依据。

为进一步评估这些新型三维骨架的成药潜力，团队采用Suzuki偶联、Miyaura硼化及Buchwald-Hartwig胺化等后期官能团化策略，对代表性骨架开展多样化修饰，构建了结构丰富的多环分子库。抗疟疾活性筛选显示，基于[3.3.1]桥环骨架的部分衍生物表现出较强活性，其中化合物11k、11h和17e的IC₅₀值分别为0.12 μM、0.17 μM和0.21 μM，为抗疟疾先导分子发现提供了全新的骨架模板。

该研究以海洋天然产物新骨架发现为起点，通过仿生合成验证自然界的成骨逻辑，再以光为可编程调控工具，实现复杂多环骨架的智能演化与制造。该策略突破了传统天然产物研究“发现一个分子、研究一个分子”的局限，将天然产物骨架转化为可持续扩展的分子平台，为构建高三维度、高结构新颖性的药物先导化合物提供了新路径，并为大力拓展天然产物化学空间提供了重要范式。

上海药物所和天津大学联合培养博士生徐权为本文第一作者，上海药物所李序文研究员为本文通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院先导项目、山东省重点研发计划、山东省泰山学者工程和生命过程小分子调控全国重点实验室等项目机构资助。上海药物所江陆斌研究员、黄正辉研究员与天津大学张向阳教授为本工作提供了精诚合作。中国科学院上海有机化学研究所桂敬汉研究员和薛晓松研究员在反应机理方面给予了帮助。上海药物所郭跃伟研究员长期以来对本研究团队及本工作给予了全方位大力支持和帮助。

全文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeh0883

（供稿部门：李序文课题组；审核：刁文桐；责编：王肖成）