阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是重大神经退行性疾病，其主要病理特征包括淀粉样蛋白β（Aβ）沉积和Tau病理。其中，Tau蛋白异常磷酸化、轴突外异常分布及神经原纤维缠结形成，并伴随Tau病理在脑区间传播，与认知功能下降密切相关。异常磷酸化Tau蛋白（p-tau）有望成为AD疾病修饰治疗（Disease-Modifying Therapy，DMT）关键靶点。研究表明，神经元内Tau激酶/磷酸酶活性失衡以及小胶质细胞活化参与p-tau形成与扩散，但p-tau如何在神经元—胶质细胞网络中持续累积并推动疾病进展，其关键调控机制仍有待阐明。

目前，多种Tau靶向治疗策略已进入临床或临床前研究，包括反义寡核苷酸、抗体、酶调节剂和小分子聚集抑制剂等，但总体仍面临疗效有限或安全性不足等问题。近年来，靶向蛋白降解技术为Tau病理调控提供了新的选项，其中PROTAC等蛋白降解剂可通过诱导目标蛋白降解清除病理Tau。然而，Tau靶向蛋白降解药物的系统给药存在血脑屏障穿透效率低、脑内暴露不足和非病灶区域分布等局限性。如何实现脑靶向递送和AD病灶特异性p-tau调控，是AD靶向降解治疗领域亟待解决的关键挑战。

在前期工作中，中国科学院上海药物研究所于海军课题组和华东师范大学徐志爱教授团队围绕刺激响应型靶向蛋白降解剂开发和精准递送进行了系统研究，发展了多种内源和外源刺激激活的蛋白降解剂前药及靶向递送平台，涵盖乏氧、活性氧、还原、酶响应以及近红外激光、X射线等外源触发策略（Nat. Commun. 2022, 2024; Adv. Mater. 2024, 2025; Sci. Adv. 2024; Angew. Chem. Int. Ed. 2025; J. Am. Chem. Soc. 2026; ACS Nano 2026）。

基于上述前期基础，于海军课题组联合上海药物所徐田锋课题组、华东师范大学徐志爱课题组，2026年6月4日在Journal of the American Chemical Society上发表了题为“Glycoengineered Host-Guest Nanoparticles Potentiate Alzheimer’s Disease Therapy via Lesion-Specific Modulation of Tau Pathology”的研究论文。该研究初步阐明了Tau病理进展过程中“PP2A活性下降—p-tau异常积累—小胶质细胞介导传播”的关键病理级联过程，并据此开发了糖工程化蛋白降解剂前药平台，实现区域选择性Tau病理精准调控，为AD疾病修饰治疗提供了新的策略。

研究团队首先结合人脑样本、转基因小鼠模型和细胞模型发现，蛋白磷酸酶PP2A活性下降与p-tau异常积累密切相关，而异常积累的p-tau不仅可形成聚集体，还可通过活化的小胶质细胞在神经元—胶质细胞网络中扩散传播，从而持续放大Tau病理损伤。基于这一机制，研究团队设计并构建了一系列靶向p-tau的PROTAC分子，筛选获得先导化合物PROTAC-7。该化合物能够高效降解多种病理性p-tau形式，同时较少影响生理性Tau蛋白。进一步地，研究团队将PROTAC-7与PP2A激活剂美金刚通过ROS响应连接臂构建为P7-tk-Me异二聚体，实现病灶氧化应激环境下的p-tau降解与去磷酸化协同调控。

在此基础上，团队将P7-tk-Me和小胶质细胞清除剂PLX共组装入糖工程化、GLUT1介导跨血脑屏障转运的PROTAC前药纳米颗粒（GPtMP NPs）。与游离药物相比，GPtMP NPs显著改善了治疗组分的药代动力学行为和脑内递送效率，使PROTAC前药的脑内分布提高约24.7倍。同时，该平台可在ROS富集的AD病灶区域选择性释放药物，使病灶区域PROTAC浓度较非病灶脑区提高约3.1倍，克服了PROTAC药物脑递送效率低和非病灶区域弥散分布的问题。特别是GPtMP NPs能够将p-tau降解剂、PP2A激活剂和小胶质细胞清除剂同步递送至同一病理区域，实现p-tau降解、去磷酸化和传播阻断的三重联合调控。该联合策略在化学诱导、P301S种子诱导Tau病理加速模型和3×Tg转基因AD模型中均有效降低p-tau负荷及其传播，恢复突触功能，并改善认知行为缺陷。该研究有望为阿尔茨海默病病灶特异性Tau病理调控提供新的理论依据和技术平台，也为发展下一代神经退行性疾病疾病修饰治疗策略提供重要参考。

上海药物所来旖副研究员、上海药物所与复旦大学附属华东医院联合培养博士后潘家兴博士、上海药物所顾悦姣硕士为论文共同第一作者。上海药物所于海军研究员、华东师范大学徐志爱教授和上海药物所徐田锋研究员为论文共同通讯作者。该研究得到了上海药物所周川博士、章海燕研究员，首都医科大学附属北京康复医院方伯言教授，贵州医科大学雷莉副教授以及英国斯特拉斯克莱德大学符滢博士的合作指导。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员对本研究给予了重要指导。该研究得到了中国科学院先导专项、国家自然科学基金、上海市科委、上海市超博和生命过程小分子调控全国重点实验室等项目资助。张江实验室国家蛋白质科学研究（上海）设施为本研究中的质谱和流式细胞分析提供了支持。

文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c05275

图1.糖工程化PROTAC纳米药物实现阿尔茨海默病空间限域Tau病理调控示意图

（供稿部门：于海军课题组；供稿人员：来旖；审核：刁文桐；责编：王肖成）