2026年7月3日，中国科学院上海药物研究所黄河课题组在Nature Metabolism发表了题为“Lysine pyruvylation couples glycolytic flux to epigenetic regulation”的研究论文。该研究首次系统性鉴定并表征了由糖酵解中心代谢物丙酮酸驱动的新型蛋白翻译后修饰——赖氨酸丙酮酰化（Lysine Pyruvylation, Kpy），阐明了其酶促调控机制，并揭示了Kpy参与转录调控的功能，为理解代谢与表观遗传之间的分子联系提供了新视角。

蛋白质翻译后修饰是连接代谢信号与蛋白功能的关键调控机制。2019年，该团队合作发现了赖氨酸乳酸化修饰（Kla），首次证明长期被视为糖酵解终末产物的乳酸可作为翻译后修饰的前体，直接调控基因表达和巨噬细胞极化（Nature，2019，574,575）。这一发现不仅拓展了糖酵解代谢物驱动翻译后修饰研究方向，也提出了一个科学问题：与乳酸结构高度相似且可相互转化的核心代谢物丙酮酸，是否同样具有介导蛋白修饰的能力？

在本研究中，研究团队整合生化与蛋白质组学手段，通过质谱分析在组蛋白上发现了Kpy修饰，并在哺乳动物细胞中鉴定出10个组蛋白Kpy修饰位点和78个非组蛋白Kpy修饰位点，表明该修饰广泛存在。值得注意的是，研究团队在大肠杆菌、酵母和哺乳动物细胞中均检测到Kpy信号，表明该修饰在进化上高度保守，提示其具有基本的生物学功能。

为揭示Kpy与丙酮酸代谢的联系，团队通过糖酵解代谢扰动试验发现Kpy修饰水平随糖酵解通量和丙酮酸浓度的变化而动态波动，表明丙酮酸是Kpy修饰的代谢前体。进一步借助质谱技术，团队在哺乳动物细胞中成功鉴定出连接丙酮酸与Kpy的关键中间代谢物丙酮酰辅酶A，从而阐明了从代谢物到修饰基团的化学转化路径。这一发现提示，Kpy可能响应细胞能量状态，从而将丙酮酸代谢变化和蛋白功能调控相偶联。

在动态调控机制层面，研究团队对候选酰基转移酶和去酰化酶进行了系统筛选与功能验证，最终证实组蛋白乙酰转移酶HAT1与p300可催化丙酮酰辅酶A形成Kpy修饰，而去酰化酶SIRT3则负责其去除。这一发现首次为Kpy修饰确立了完整的“写入-擦除”调控环路，揭示了其动态平衡的酶学基础。

为探索Kpy修饰的转录调控功能，团队首先利用CUT&Tag技术绘制了Kpy的基因组分布图谱，发现其在基因启动子区域显著富集。在此基础上，团队通过CUT&Tag与RNA-seq联合分析，将表观遗传信号与转录组数据进行深度关联，发现Kpy修饰能够驱动特定靶基因（如FGFR4、LGALS8、RSPH4A等）的转录激活，初步揭示了Kpy在基因表达调控中的功能。

该工作拓展了代谢物驱动的蛋白质翻译后修饰图谱，首次在分子层面建立了丙酮酸代谢与基因表达调控之间的直接联系。鉴于丙酮酸在Warburg效应中的核心地位，研究团队在食管鳞癌临床样本中初步观察到肿瘤组织较癌旁组织的Kpy水平显著升高，提示Kpy可能在肿瘤代谢重编程中发挥作用，为后续针对代谢相关疾病的治疗策略开发提供了新的切入点。

国科大杭州高等研究院宋晓翰助理研究员和上海药物所博士毕业生彭攀攀为本文共同第一作者。国科大杭州高等研究院硕士研究生郑浩男、郑雅楠、王芊菁、戈玉，华山医院刘璐，以及上海药物所谭豆豆、王欣波副研究员参与了本项工作。上海药物所黄河研究员为本文通讯作者。该研究得到了中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金及上海市自然科学基金等项目的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01556-2

（供稿部门：黄河课题组；审核：刁文桐；责编：宋文珂）